드럭스타그램 | 다케다제약 '레프라갈(성분 아갈시다제알파)'
인간세포주 기반 ERT 치료제, 안전성과 투여 편의성 장점
김미현 일산차병원 순환기내과 교수 미니 인터뷰
[끝까지HIT9호]유전자 돌연변이를 보유함에 따라 발병하는 유전성 희귀질환은 슬롯사이트 소닉 추천 증상만으로 이를 진단하기 힘든 경우가 있다. 그러다 보니 질환 발병 여부를 모른 채 살아가다 적절한치료 시기를 놓치는 많다. 대표적인 예가 '파브리병(Fabrydisease)'이다.
슬롯사이트 소닉 추천은 알파-갈락토시다제 A(α-galactosidase A)효소의 결핍 또는 활성 부족으로 인해 세포 내 당지질인 'GB-3(Globotiaosylceramide)'이 심장, 콩팥, 신경계, 혈관등 전신 기관에 축적돼 장기 손상을 초래하는 진행성 리소좀축적질환(Lysosomal Storage DiseaseㆍLSD)이다. 리소좀은 세포 내에서 탄수화물ㆍ지질ㆍ단백질ㆍ핵산 등의 분해효소를 가지고 있는 소기관인데, 리소좀축적질환이란 이 효소 중 일부가 유전자 변이로 인해 제 기능을 하지 못하는 경우 발생한다.
이 질환의 특징은 성염색체인 'X염색체'를 통해 유전된다는 점이다. X염색체에 위치한 알파-갈락토시다제 A유전자에 돌연변이가 발생하면, 정상보다 적은 활성도를띄는 효소를 만들어 낸다. 이는 부모로부터 유전될 수 있으며, 여성은 X염색체 변이 수에 따라 보인자(한 쌍의 X염색체 중 한 개만 변이)혹은 슬롯사이트 소닉 추천가 될 수 있고, 아들의 경우 X염색체 변이가 존재할 경우 무조건 슬롯사이트 소닉 추천가 된다.
슬롯사이트 소닉 추천은 전신에서 다양한 증상을 동반한다. 말단 통증, 복통, 설사, 구토, 고열, 각막 혼탁, 발한 장애(무한증) 등 비교적 가볍게 나타나는 증상에서부터 좌심실비후, 신부전, 뇌졸중, 허혈 등 생명을 위태롭게 할 수 있는 증상까지 발전하기도한다.
이렇듯 전신에 걸쳐 비특이적으로 발생하는 증상의 특성상실제 파브리병 슬롯사이트 소닉 추천들이 최초 진단받는 시기는 증상 발현 시기에 비해 늦는 경향이 있다. 파브리병의 진단은 △혈액 검체를 이용한 효소(알파-갈락토시다제 A의 활성도) 검사 △유전자검사 등을 통해서만 진단할 수 있기 때문이다. 학계에 따르면, 파브리병의 '초기 증상'이 나타나는 평균 나이는 남성 9세, 여성 13세로 보고되는 반면, '진단'되는 평균나이는 남성 24세, 여성 31세다.
전 세계 파브리병 유병률은 인구 11만7000명당 1명으로 알려져 있다. 이 기준에 따르면, 우리나라는 약 1000~1200명정도의 파브리병 슬롯사이트 소닉 추천가 있어야 하지만,실제 확진 슬롯사이트 소닉 추천는 200~250명에 불과한것으로 나타났다. 즉, 아직 많은 슬롯사이트 소닉 추천가 '미진단' 상태로 남아 있을 수 있다는 것이다.
슬롯사이트 소닉 추천의 치료 옵션은 △통증을 경감시키고 스트레스 등을 피하는 '대증요법'△정상 활성을 가지는 효소를 주입하는 '효소대체요법(Enzyme ReplacementTherapyㆍERT)'△비활성 효소들의 활성을 회복시켜주는 경구제 사용 등이 있다.
이 중 표준 치료로 사용되고 있는 치료법이 효소대체요법이다. 이 치료법은 체내 부족한 효소를 주기적으로 공급하는방법으로, 당지질 축적으로 인한 신체 장기의 손상 진행을 막아주는 것으로 알려져 있다.
대표적인 슬롯사이트 소닉 추천 ERT 치료제로는2014년 국내 허가를 받은 한국다케다제약의 '레프라갈(성분 아갈시다제 알파)'이 있다. 레프라갈은 인간세포주에 기반한 ERT 치료제로, 당지질의 일종인 Gb-3의 가수분해를 촉진해세포 내 농도를정상화시키는 작용기전을 가진다.
<끝까지 HIT는 슬롯사이트 소닉 추천 ERT 치료제인 '레프라갈'이 가진 국내 허가 사항부터 그 근거가 되는 주요 임상 결과 그리고 임상 현장의 목소리까지 '드럭스타그램(Drug-stagram)'으로 담아봤다.
'인간세포주' 기반 ERT 치료제,투여 편의성 장점
레프라갈은 '파브리병(α-galactosidaseA 결핍)으로 확진된 슬롯사이트 소닉 추천의 장기간 효소대체요법'을 적응증으로 2014년 8월 21일 국내 허가됐다. 이후 파브리병 슬롯사이트 소닉 추천의△신장 △심장 △신경 △통증 등 요건에따른 평가 결과에 따라 사용할 수 있도록2015년 8월 1일 급여등재됐다.
레프라갈의 가장 차별화된 특징은 경쟁ERT 치료제들이 동물세포주를 활용해 생산된 치료제(성분 아갈시다제 베타)인 것과 달리 '인간세포주'에 기반했다는 것이다. 이에 레프라갈은 정상적인 체내 효소들과 유사한 당사슬을 가지고 있다.
체내 효소와 당사슬 패턴이 유사하다는 것은 평생 관리가 필요한 효소대체요법에 다양한 투여 편의성을 제공한다는 의미다. 이 패턴이 다를 경우, 치료제의 기능 저하와 면역 반응이 유발될 수 있기 때문이다.
연구 결과에 따르면, 레프라갈은 동물세포주 유래 ERT 치료제 대비 상대적으로 '약물 주입시 이상반응'이 적고, 약물에 대한 IgG 항체 형성으로 인한 면역원성 반응률이 상대적으로 낮았다.
또 레프라갈은 2주에 한 번씩 정맥 투여하게 되는데, 치료제 투입시 △항히스타민제 △스테로이드 △해열진통제 등 전처리 과정이 필요치 않아 전체 투여 시간이 40분 밖에 소요되지 않는다는 장점이 있다. 이 점은 직장인이나 학생 등 약물 투여로 긴 시간을 낼 수 없는 슬롯사이트 소닉 추천들에게 중요한 요소로 작용한다. 또 동물유래 ERT 치료제 대비 1/5 용량인 몸무게 ㎏당 0.2㎎만을 투여하면 되기 때문에 슬롯사이트 소닉 추천 부담도 적다.
10년 장기 임상 연구로 입증한효과와 안전성
파브리병은 다양한 기관에서 증상과 징후가 나타난다. 특히 파브리병 슬롯사이트 소닉 추천 대부분이 울혈성 심부전, 협심증, 좌심실 비대,고혈압 등의 심혈관 질환을 가지고 있으며, 이는 주요 사망 원인으로 알려져 있다.
레프라갈은 10년 간의 장기 임상 연구를통해 심부전, 협심증 등 심장 관련 증상의개선 또는 유지를 입증했다. 이 연구는 효소대체요법 시작 시점에 14세 이상인 파브리병 슬롯사이트 소닉 추천 중 10년 이상 레프라갈로 치료를 받은 독일 슬롯사이트 소닉 추천를 45명을 대상으로진행했다.
용어 설명
• NYHA(New York Heart Association) class
: 뉴욕심장학회 등급(심부전 중증도를 4단계로분류, 1에 가까울수록 양호)
• CCS(Canadian Cardiovascular Society) score
: 캐나다 협심증 중증도 분류(4등급으로 나눔,1에 가까울수록 양호)
• LVMI(Left Ventricular Mass Index)
: 좌심실질량지수(정상범위(성별, 나이, 해석방법 등에 따라 상이)에 근접할수록 상태양호, 이상치는 심장질환의 위험성이 있음)
• eGFR(estimated Glomerular Filtration Rate)
: 추정 사구체 여과율(수치가 낮을수록 기능정도 심각)
연구 결과, 레프라갈로 10년간 치료를지속한 슬롯사이트 소닉 추천 중 약 98%의 슬롯사이트 소닉 추천가 심부전,협심증 등 심장 관련 증상이 개선 또는 유지된 것으로 나타났다. 또 파브리병 슬롯사이트 소닉 추천의 좌심실 벽 두께 감소가 10년 동안 유지되는 것도 확인했다.
남성 슬롯사이트 소닉 추천의 경우, 레프라갈 투여 1년시점에서 좌심실 벽 두께를 2.08㎜감소시켰으며, 치료 효과를 10년 동안 유지시켰다(95% CI : -2.69~-1.46㎜, p<0.0001).여성 슬롯사이트 소닉 추천의 경우는 레프라갈 투여 1년시점에서 2.01㎜ 감소시켰다(95% CI :-2.55~1.47㎜, p<0.0001).
이런 경향은 슬롯사이트 소닉 추천의 좌심실질량지수(LVMI)가 50g/m2.7보다 큰 경우 두드러지게 나타났다. 이 기준의 남성 슬롯사이트 소닉 추천는 베이스라인 대비 투여 10년 시점에서13.55g/m2.7만큼 LVMI가 감소했다(95%CI : -23.05~4.06g/m2.7, p=0.0061).
아울러 신장 기능 정도를 나타내는 추정 사구체 여과율(eGFR)의 유지 및 개선도 확인됐다. 치료 전 eGFR 수치의 유지 및 개선도 확인됐다. 치료 전 eGFR 수치가 90㎖/min/1.73㎡ 이상인 슬롯사이트 소닉 추천에서 eGFR의 평균 연간 감소가 통계적으로 유의미하지 않았지만, 신장 기능의 저하를 막는데는 효과적인 것으로 나타났다. 반면, 신장 기능이 낮은 슬롯사이트 소닉 추천(90㎖/min/1.73㎡)에서 처음 3년 동안은 eGFR수치가 개선됐으나, 10년 후에는 초기 신장 기능 수치와 관계없이 eGFR 값이 유지됐다.
이외에도 5년간 레프라갈을 투여 받은슬롯사이트 소닉 추천들을 대상으로 한 'Fabry OutcomeSurvey(FOS)'연구를 카플란-마이어 생존분석법으로 분석한 결과, 레프라갈 투여 파브리병 남성 슬롯사이트 소닉 추천군의 기대수명 중앙값은 대조군 대비 17.5년 증가한 77.5세로 나타났다. 레프라갈의 주요 이상반응은 주입 관련이상반응이었고, 가장 흔한 증상은 오한,두통, 홍조, 피로 등이었다. 이 증상들은시간이 지남에 따라 감소된 것으로 알려졌다.
미니 인터뷰김미현 일산차병원 순환기내과 교수
"치료제 선택, 효과·안전성이 결정적 요소"
주요 경력 사항
ㆍ2020년~현재 차의과대일산차병원 순환기내과 조교수
ㆍ2019~2020년 한양대명지병원 심장내과 임상 조교수
ㆍ2017~2019년 단국대제일병원 순환기내과 임상 조교수
ㆍ2016~2017년 연세대세브란스병원 심장내과 임상연구 조교수
파브리병은 진단 방랑을 겪거나, 치료를 주저하는 슬롯사이트 소닉 추천들이 많은 질환으로 알려져 있습니다. 그이유는 무엇인가요?
"파브리병은 발현 시기와 증상 정도에 따라 스펙트럼이 다양하기 때문에 진단까지 상당한 시간이 소요될 수 있습니다. 슬롯사이트 소닉 추천들은 최종 확진을 받기까지 여러 병원과 진료과를방문하는 등의 '진단 방랑'을 경험하며, 이 과정에서 많은 시간을 소비하게 됩니다.
파브리병에 대한 의료진과 슬롯사이트 소닉 추천들의 낮은 인지도, 불분명한 임상 양상이 '진단 방랑'의 원인이 되기도 합니다. 통증이 뚜렷한 슬롯사이트 소닉 추천는 진단이신속히 이뤄질 수 있지만, 검사 결과를 해석하는 의사의 판단과 이해도에 따라서도 '진단 지연'이 발생할 수있습니다.
또 슬롯사이트 소닉 추천들은 확정 진단 이후에도사회적 편견과 같은 희귀질환에 대한 부정적인 인식, 사회적 불이익을우려해 질병 여부를 숨기거나 검사 자체를 기피하기도 합니다. 슬롯사이트 소닉 추천가 가족에게 피해를 주는 것이 꺼려져진단 사실을 숨기기도 하며, 정기적으로 치료가 필요하기 때문에 경제적 부담으로 치료를 회피하는 경우도 있습니다.
다만 진행성 LSD인 슬롯사이트 소닉 추천은각종 장기와 기관에 비가역적 손상을 일으키고 합병증을 야기해 평생 동안 치료가 동반됩니다. 그렇기 때문에 심장 비대, 근육 및 콩팥 사구체의 섬유화와 같이 증상의 중증화가진행되기 전에 조금이라도 빠른 시기에 치료를 시작하는 것이 바람직합니다.
치료를 받지 않으면 당지질 축적에 의해 심근 두께가 증가하고, 이완 기능 저하를 일으키게 됩니다. 증상이 중증으로 이어질 경우에는 부정맥으로 인한 급사의 위험도 있습니다. 따라서 조기에 치료를 시작하면장기 손상 방지는 물론, 심장이 더 두꺼워지는 것을 방지해 운동 능력도개선될 수 있습니다."
슬롯사이트 소닉 추천을 의심하기 전 어떤증상에 가장 주목하시나요?
"파브리병 진단은 슬롯사이트 소닉 추천의 증상에 주목하는 것에서 시작합니다. 특히 자율신경 이상 증상이나 무한증과 같은 위약감이 나타나면 주의 깊게 관찰해야합니다. 비후성 심근병증과 달리 파브리병은 신경계에 영향을 줍니다. 전신질환을 호소하거나 통증이 심한 경우에는 질환 가능성을 염두에 둬야 합니다.
심전도에서특정 패턴을 보일 수도 있습니다. 심한 통증을 호소하는 슬롯사이트 소닉 추천가근육 비대와 정상 혈압을 보이며 전형적인 파브리병의 양상을 나타내지 않을 때도, 파브리병에 대한 지속적인 의심과 검사가 필요합니다. 또가족력에서 신질환, 심부전, 부정맥 등이 발견될 경우 파브리병을 의심해야 합니다.
파브리병은 일반적인 비후성 심근병증과는 다른 침범 부위와 심전도 모양을 가지고 있어 심장 초음파 판독 방식도 다릅니다. 부정맥이나 비후성 심근병증 슬롯사이트 소닉 추천들에서 파브리병이 의심될경우, 치료와 예방을 위해 슬롯사이트 소닉 추천에게 적극적으로 유전자 검사를 받도록 권장하고 있습니다."
임상 현장에서 슬롯사이트 소닉 추천에 대한진단 검사가 활발히 이뤄지고 있나요?
"특정 증상을 가진 슬롯사이트 소닉 추천가 내원했을때, 의료진의 파브리병에 대한 인식 수준에 따라 진단이 달라질 수 있습니다.파브리병의 특성을 이해하고 추가적인 의심을 통해 적절한 진단을 내리는것이 중요한데요. 다만 아직까지는 유전자 검사까지는 불필요하다고 여기는 의료진이 많은 것 같습니다.
사실 슬롯사이트 소닉 추천을 가장 정확하게 진단할 수 있는 방법은 '유전자 검사'입니다. 혈액이나 구강점막 상피 내 타액으로 염색체를 채취해 진행하며, NGS(차세대염기서열분석) 기준으로 약 4주의기간이 소요됩니다.
최근 진료한 슬롯사이트 소닉 추천 중에 비대성 심근병증으로 오랜 기간 진단 방랑을 경험하다가 본원에서 유전자 검사를 받아 파브리병으로 최종 진단이 된 케이스도 있었습니다."
파브리병 슬롯사이트 소닉 추천의 치료제 선택에서 가장 고려되는 요인은 무엇인가요?
"치료제 선택에서 효과와 안전성이결정적인 요소입니다. 현재 인간세포주 유래의 레프라갈과 아갈시다제 베타 성분의 치료제를 사용하고 모두 사용하고 있는데, 두 치료제 모두 고유의장점을 가지고 있습니다. 슬롯사이트 소닉 추천마다 리소좀 축적 정도가 다양하기 때문에 증상의 발현 정도 등을 고려해 적합한 처방을 내립니다.
장기간의 치료 과정에서 항체 형성은 치료 효과를 감소시킬 수 있어 슬롯사이트 소닉 추천와 의료진 모두에게 부담감을 줍니다.레프라갈은 인간세포주에서 유래했기때문에 면역 관용성을 고려했을 때 항체가 생길 가능성이 더 적습니다. 최근불거진 백신 부작용 같은 이슈를 고려해 안전성과 품질을 꼼꼼히 따져 레프라갈을 선택하는 슬롯사이트 소닉 추천들이 늘어난 것이 사실입니다.
일례로, 동물세포주로부터 유래한아갈시다제 베타 성분을 투여받은 슬롯사이트 소닉 추천에서 면역 알레르기 주입 이상반응이 지속적으로 발생해레프라갈로전환한 사례가 있었습니다. 주사를 투여한 직후부터 호흡 곤란과 전신 두드러기가 발생하는 등의 부작용으로 인해 슬롯사이트 소닉 추천가 불안을 겪었으며, 이는 치료거부로 이어졌습니다. 통상적으로 파브리병 치료는 합병증을 예방하기 위해 장기간 이뤄져야 하기 때문에, 안전성 측면에서 이슈가 적은 레프라갈로치료제를 바꿨더니 이상반응이 사라지는 등 긍정적인 결과를 가져온 경우도 있었습니다.
또 바쁜 일상생활로 병원 방문에 제약이 있는 슬롯사이트 소닉 추천들도 치료 시간을 단축하고자 레프라갈을 많이 선택합니다.치료 효과가 비슷하다면 경제적, 시간적 혜택 등을 고려해 부작용이 적은 레프라갈을 선택하기도 합니다.
물론 경구제라는 옵션도 있지만 순응변이 유전자를 가진 파브리병 슬롯사이트 소닉 추천만 격일로 복용이 가능하며, ERT를 1년 선행한 후 쓸 수 있는 2차 치료제라는 한계가 있습니다. ERT와 기본 원리가 다르기 때문에, 현재로서는 직접적으로 어느 치료제가 우수한 지 비교하기는 제한적입니다."
최근 레프라갈의 경우, 20년 이상 장기 데이터도 공개된 바 있다고들었습니다. 그 임상적 가치를 어떻게 평가하시나요?
"FOS(Fabry Outcome Survey) 연구는 2001년부터 운영돼 온 글로벌 파브리병 슬롯사이트 소닉 추천 레지스트리 데이터(registry data)로, 20년간의 파브리병 치료관련 정보를 축적해 왔습니다. 유럽에서 첫 승인을 받은 레프라갈의 임상 경험을 기반으로 4484명의 슬롯사이트 소닉 추천 데이터를 포괄적으로 수집하고 분석했습니다.
60편 이상의 연구 출판(publication)을 통해 슬롯사이트 소닉 추천 치료와 임상 진료 발전에 기여하고 있으며, 10년에 걸친 장기 임상 연구와 같은 논문들도 지속적으로 간행되고 있는 것으로 알고있습니다.
따라서 의료진들에게 있어레프라갈 임상 데이터는 신뢰도가 높고, 매우 가치 있다고 할 수 있습니다."
국내 슬롯사이트 소닉 추천 급여 기준에 아쉬운 점이 있다면요?
"심장의 두께가 증가해야 슬롯사이트 소닉 추천급여 기준에 부합한다는 것이 모순적이라고 생각합니다. 이미 심장이 두꺼워진 상태에서 치료를 시작하는 것은섬유화가 진행된 상태일 수 있기 때문에 치료 시기가 늦은 감이 있습니다.
또 급여 기준에서 우리나라는 좌심실벽 두께가 12㎜를 초과해야 한다고 명시돼 있습니다. 하지만 이는 심장초음파를 측정하는 의료진 혹은 측정부위에 따라 오차가 발생할 수 있습니다. 따라서 급여 기준을 단순히 수치로정하는 것보다는 슬롯사이트 소닉 추천의 증상 발현 시간, 누적 및 증상 침범 정도에 따라서적용받을 수 있는 기준으로 개선돼야한다고 생각합니다."
마지막으로, 국내 슬롯사이트 소닉 추천 치료환경 개선을 위한 제언을 부탁드립니다.
"유전학 클리닉이 아닌 임상의학과에서 유전자 검사는 다소 생소하겠지만, 희귀질환에 대해 의료진이 보다 관심을 가지고 필요한 슬롯사이트 소닉 추천에게 적극적으로 권고해야 한다고 생각합니다. 이를 통해 희귀질환을 더 빠르게 진단하고 적절한 치료를 시작할 수 있다면,장기적으로 슬롯사이트 소닉 추천의 삶의 질을 획기적으로 개선할 수 있을 것입니다.
또 올해 1월부터 리소좀 축적병에대한 신생아 선별 검사 급여 확대가 적용되면서 조기 진단에 대한 기대가 커지고 있습니다. 다만 국내에서는 슬롯사이트 소닉 추천을 진단받더라도 연관된 장기 손상이 확인될 때까지 치료를 시작할 수 없는 현실입니다. 조기 치료가 무엇보다 중요한 질환임을 고려했을 때 이는 의료진의 입장으로서 안타까운 상황입니다.
향후 치료 기준이 완화되고 유전병에 대한 인식 개선이 이뤄지는 등 정부의 적극적인 지원과 지지적인 구조가 조성돼고, 치료가 가능한 희귀질환을 진단받은 슬롯사이트 소닉 추천들이 숨김 없이 당당하게 조기 치료를 받을 수 있는 여건이조속히 마련되기를 바랍니다."