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지난 주 히트뉴스 칼럼에 너도 나도 ADC에 관심이 있지만 미래는 Degrader Antibody Conjugates(DAC)로 변화할 것이라고 강하게 표현하였다. 독자들은 구체적인 이유는 무엇인가? 라고 물으실 것이다.

먼저 Antibody Drug Conjugates(ADC)와 Target Protein Degrader(TPD) 조형부터 다시 살펴보자. 둘다 3개 부분으로 구성된다. ADC와 TPD는 둘다 링커(linker)를 이음줄로 'D'는 'payload'와 'degrader'를 붙였다. TPD 보다는 DAC 혹은 PAC(Protac Antibody Conjugates)가 ADC와 비교 대상이다. 왜냐하면 둘다 항체가 들어간 조형이기 때문이다.

ADC나 DAC이라는 이름은 'Conjugate'로 연결됨을 강조한 명칭이다. ADC 이름도 이해하기 쉽게 조형 순서대로 ALD(Antibody Linker Drug)로 고쳐서 불러야 하는 것 아닌가? 같은 순서대로면 ALD(Antibody Linker Degrader)로 'D'가 같게 되는 문제가 생긴다. 연결됨보다 구조 순서를 생각한 이름 짓기도 만만치 않은 것 같다.

결국 ADC는 아무리 글로벌하게 유행이라도 'payload'가 부분적으로 떨어져 유발하는 독성이 문제이다. 그러기에 더 안전한 링커로 개발을 하였지만 'payload'가 MNAE인 경우 혈액을 떠돌다가 3등급 이상의 neutrophenia가 나와 DLT로 잡히기 때문에 더 큰 용량으로 올려 치료할 수가 없는 문제에 봉착한다.

그러기에 마카오 카지노 슬롯 머신-항체 접합체인 DAC이 차세대 경쟁자로 떠오르고 있는 이유는 마카오 카지노 슬롯 머신가 지닌 촉매적 역할 때문이다. 효소처럼 반응이 끝나도 기질이 세포 안에 존재하면 반복적인 마카오 카지노 슬롯 머신 작용을 하기 때문에 적은 용량에서도 암을 제거하는 것이 가능하다. 암 세포가 아닌 일반 세포에 대한 독성이 감소하면 항암제 사용이 확대될 수 있기에 환자가 위험을 덜 감수하는 어려운 질병에 새 생명을 불어넣을 수 있다.

독자들이 질문하는 구체적인 예를 들어보자. CD33을 표적으로 AML 임상을 진행 중이던 최소 3개의 ADC는 중단되었다. CD33도 발현하는 조혈 줄기 세포(HSC) 표적의 유일한 승인 제품은 Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg®)이다. Gemtuzumab ozogamicin은 이중기능성 링커[4-(4-아세틸페녹시)부타노익산]을 통해 세포독성 항종양 항생제 칼리케아미신(N-아세틸-γ-칼리케아마이신)에 공유 결합된 재조합 인간화 항CD33 단클론 항체(IgG4 κ 항체 hP67.6) ADC이다. 특별하게도 Pfizer의 Mylotarg®는 2010년에 허가 받은 제품을 자진 철회하였지만 재개발되어 이후 2017년 acute myeloid leukemia (AML) 시장에 재출시됐다.

CD33 항체와 GSPT1 분해제를 결합하여 DAC으로 만들면 치료 활동(therapeutic activity)을 AML 세포로 제한하는 데 도움이 된다. GSPT1은 단백질 번역에 관여하는 하우스키핑 유전자이지만, 모든 세포가 이 단백질 손실에 민감하지는 않다. 마카오 카지노 슬롯 머신;GSPT1 억제는 AML 세포는 죽이지만 HSC에는 그렇게 관여하지 않는다.마카오 카지노 슬롯 머신; 오름의 이승주 박사는 바이오센트리(BioCentury)에 말했다.

BMS San Diego Site 책임자인 Neil Bence는 마카오 카지노 슬롯 머신;BMS가 오름(Orum)으로부터 인라이센싱한 DAC 물질을 빠르게 임상에 진입시키려고 노력하고 있다마카오 카지노 슬롯 머신;고 말했다. 마카오 카지노 슬롯 머신;CD33 표적 GSPT1 분해제에 대한 임상 시험을 진행한 과거 경험을 기반으로 오름에서 인라이센스싱을 하였다.마카오 카지노 슬롯 머신; 'GSTP1 분해제 CC-90009' 개발은 임상 1상에 대한 연구를 활발하게 진행하였지만 현재는 더 이상 환자를 모집하지 않고 있다. 아마도 독성의 결과로 임상을 중단한 것으로 추정된다.
BMS는 GSTP1 마카오 카지노 슬롯 머신(molecular glue) 대체로 오름의 DAC을 빠르게 임상에 진입하려는 의도를 가진 것 같다.

BMS는 현재 광범위한 단백질 마카오 카지노 슬롯 머신 포트폴리오를 확보하고 있다. 2019년 Celgene을 빌리언 달러에 인수하였다. 이 인수 딜(deal)에는 탈리도마이드 유사체 Revlimid 레날리도마이드가 포함된 것 외에도 여러 가지 혈액암 시장에서 판매되는 포말리스트 포말리도마이드(Pomalyst pomalidomide)가 포함되었다. 무엇보다도 회사의 다음 세대 cereblon E3 리가제 조절제(CELMoD) 'molecular glue' 플랫폼이 포함되었다.

새로운 분해제를 ADC에 연결하면 독성을 완화하며 치료 지표를 확대하여 암에 대한 반응이 심화될 가능성이 높다. 마카오 카지노 슬롯 머신;우리는 새로운 모달리티(new modality)인 DAC 방식이 중요하다고 믿는다. 우리의 분해제 리더십 위치 확장과 심층적인 전문성 단백질 분해 기술을 지니고 있기 때문이다.마카오 카지노 슬롯 머신;고 벤스(Bence)가 설명한다.

마카오 카지노 슬롯 머신;특히 ADC의 경우 혈액을 순환하다가 의도하지 않게 벌어지는 페이로드의 방출로 기인한 독성 위험을 줄이려고 노력한다. 광범위하게 세포를 죽이는 페이로드 대신 특별한 세포에서만 세포 사멸을 유발하는 페이로드를 사용하여 우리는 다양한 문제를 해결하는 기술을 구축하려고 한다.마카오 카지노 슬롯 머신;

Versant의 Davis는 마카오 카지노 슬롯 머신;알려진 ADC 플랫폼의 한계는 안정성이 떨어지면서(lack of stability) 페이로드가 떨어지는 것이 발생하는 것이다.마카오 카지노 슬롯 머신;고 했다. Firefly는 'targeted' 페이로드와 보다 안정적인 링커 두 대상을 모두 고려하여 만든다. 마카오 카지노 슬롯 머신;우리는 이 'therapeutic index' 치료 지수를 확장하기 위해 여러 가지 레버를 조합하여 노력하고 있다. 분해제 페이로드는 약력학적(pharmacodynamics)인 ADC 모니터링도 향상된다.마카오 카지노 슬롯 머신;고 Hansen은 말했다.

마카오 카지노 슬롯 머신(degrader)는 현재 사용되는 저해제(inhibitor)나 항체보다 더 강력한 작업 공간이다. 그러나 대부분 마카오 카지노 슬롯 머신들은 분자 사이즈가 저해제보다 상대적으로 크기 때문에 저해제보다 낮은 생체 이용률과 낮은 세포 투과성을 가지고 있다. 마카오 카지노 슬롯 머신를 세포안으로 들어가게 할 수 있게 만든다면 그것은 마카오 카지노 슬롯 머신 공간의 놀라운 장점이 된다. 물성이 'hydrophobic'한 소수성 분자 자체가 원형질막을 통과하여 세포 안으로 들어가는 것보다 항체를 이용한 DAC으로 만들어 'endocytosis'를 통해 세포 안으로 들어가는 것이 더 유리할 수 있다. 타겟 단백질의 분해는 혈액 속에서 추적할 수 있기에 실험 약물이 마카오 카지노 슬롯 머신로 작용하는 것에 대한 '창'이 된다.

DAC으로 함께 꿰맬 때 개별 부품이 손상되지 않는다. 마카오 카지노 슬롯 머신;현재 공간은 상당히 경험적이다.마카오 카지노 슬롯 머신;라고 오름의 이승주 대표는 말했다. 마카오 카지노 슬롯 머신;경험이 풍부한 사람이 시행착오를 거쳐 작업해야 한다.마카오 카지노 슬롯 머신; 여러 DAC 개발자들이 대형 화면으로 전환하고 있다고 말했다. 경험적으로 후보자를 최적화한다.

마카오 카지노 슬롯 머신;ADC 분야의 아주 초기에 사람들은 그것이 매우 중요하다는 것을 인식했다. 대규모 조합 운동, 그게 더 진실이겠지만 분해제의 맥락에서 접합체를 적용할 때이다.마카오 카지노 슬롯 머신; 라고 Nurix의 Hansen이 말했다. 주요 과제는 디그레이더 페이로드 집게를 피하는 것이다.

키메라 분해제와 분자 접착제는 모두 DAC에 통합되면 전자가 더 많을 가능성이 높다. 도전적인. 마카오 카지노 슬롯 머신;일반적으로 말하면 접착제는 더 작고 더 유리하다. 물리화학마카오 카지노 슬롯 머신;이라고 이승주 대표는 말했다. 오름이 공개한 두 DAC 모두 분자 접착제 GSPT1의 마카오 카지노 슬롯 머신;ADC 친화적 버전마카오 카지노 슬롯 머신;을 사용한다. 타락자라고 그는 말했다. Fischer에 따르면 분해제 개발은 일반적으로 과성을 극대화하고 속도를 늦추는 방향으로 맞춰졌다. DAC의 조직 목표와 일치하지 않는 정리 선택성. 마카오 카지노 슬롯 머신;SAR를 뒤집어야 한다.마카오 카지노 슬롯 머신;라고 그는 말했다. 구조-활동 관계를 말한다.

DAC의 효율성을 결정하는 요소는 선험적으로 어렵다. 조합을 통하여 모든 좋은 조건을 가질 때까지 표현이 충분한 지 알기 위해 세 가지 조각이 최적화되어야 한다. 마카오 카지노 슬롯 머신;당신은 PK를 원한다. 노출된 항체를 가장 밀접하게 반영하는 DAC으로 만들면 더 나은 노출 프로필을 얻을 수 있다. 그만큼 우리가 만든 DAC에는 그런 것이 있다.마카오 카지노 슬롯 머신; 분해제-항체 접합체(DAC)가 'ADC World'를 지배할 구체적인 이유가 바로 이런 것들이다.