파라오 슬롯

'파라오 슬롯(성분 레이저티닙)+리브리반트(성분 아미반타맙)'병용요법의 등장으로 4기 EGFR 변이 비소세포폐암 환자들이 완치를 꿈꿀 수 있는 있게 됐다는 임상 현장의 목소리가 공유됐다.

파라오 슬롯는 작년 1월 급여 등재해 EGFR 변이 비소세포폐암 1차 치료 단독요법으로 사용됐다. 이후 FDA와 EMA 등 주요 선진국에서 리브리반트와의 병용요법이 허가되기 시작했고, 올해 1월 국내에서도 적응증이 확대됐다.

지난 26일(현지시간) 프랑스 파리에서 개최된 유럽폐암학회(ELCC)에서는 파라오 슬롯+리브리반트의 주요 허가 임상인 3상 임상인 ‘마리포사(MARIPOSA)’ 연구의 최종 OS 분석 결과가 발표됐다. 이 연구는 EGFR 변이 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자 치료에서 파라오 슬롯 병용요법과 타그리소(성분 오시머티닙) 단독요법의 유효성 및 안전성을 비교했다.

연구 결과, 37.8개월의 중앙추적관찰 시점에서 파라오 슬롯 병용요법은 OS가 중앙값에 이르지 못했지만(95% CI : 42.9–NE), 타그리소 단독요법은 36.7개월(95% CI : 33.4–41.0)로 분석됐다. 연구진은 EGFR 변이 비소세포폐암에서 파라오 슬롯 병용군이 타그리소군 대비 사망 위험을 25% 낮췄으며(HR=0.75, 95% CI : 0.61-0.92, p<0.005), OS 중앙값 기준 1년 이상 개선할 것이라고 전망했다.

36개월 시점 파라오 슬롯 병용군은 60%가, 타그리소 단독군은 51%가 생존한 것으로 나타났으며, 42개월 시점에서는 각 56%, 44%가 생존했다. 그리고 이 경향은 48개월에도 유지됐다.

이번 결과에 학계가 환호한 이유는 타그리소 단독파라오 슬롯이 기존 1~2세대 티로신 키나아제 억제제(TKI)를 대체한 이후 처음으로 OS 개선을 입증한 연구이기 때문이다. 더구나 대조군과의 차이를 1년 이상 벌린 연구라는 점에서도 기념비적이라는 평가를 받았다.

<히트뉴스는 마리포사 연구의 주요 연구자연세암병원 종양내과 임선민 교수를 만나 이번 ELCC 발표 데이터의 의미와 실제 파라오 슬롯 단독ㆍ병용요법을 통한 환자 사례 그리고 향후 폐암 치료 환경 개선을 위해 필요한 노력 등 의견을 들어봤다.

임선민 교수 ="파라오 슬롯 단독요법은 작년 1월 1일부터 EGFR 변이 양성 비소세포폐암 1차 치료제로 급여 적용됐습니다. 이는 폐암 치료 환경에서 굉장히 큰 변화라고 할 수 있습니다.

미국종합암네트워크(NCCN) 가이드라인은 EGFR 변이 양성 비소세포파라오 슬롯 1차 치료로 3세대 TKI 치료제 사용을 권장해왔습니다. 그럼에도 국내는 급여 적용 문제로 1~2세대 약제를 쓸 수밖에 없었습니다.

이전에 발표된 파라오 슬롯의 2차 치료 RWD 결과처럼, 실제 임상 현장에서초기부터 파라오 슬롯를 투여 받은 환자들은 1~2세대 약제 대비 우수한 치료 효과를 보이고 있습니다. 구체적인 데이터는 올해 중으로 발표될 예정인 한국인 리얼월드데이터(RWD)에서 확인할 수 있을 것입니다."

"두 약제의 단독파라오 슬롯을 기준으로 본다면 유효성 데이터는 거의 비슷합니다.

다만, 파라오 슬롯 단독요법은 임상 데이터와 실제 치료 현장에서 EGFR L858R 변이에 확실히 효과가 좋다고 평가받고 있습니다. 또한 뇌전이가 아주 많거나 연수막 전이가 있는 경우에도 질병 조절 효과를 보이는 것으로 알려져 있으며, 관련 국내 연구자 주도 임상이 진행중입니다.

글로벌 무작위 임상시험 데이터로만 비교한다면, 파라오 슬롯의 뇌혈관장벽(BBB) 투과가 더 우월한 것으로 나타났으며, 엑손 19 결손(Exon 19 deletion) 한국인 환자군 데이터 기준으로 PFS가 23.3개월로 확인됐습니다. 이 결과는 모든 유전자 하위 변이에서도 일관돼 굉장히 고무적인 결과라고 할 수 있습니다.

반면, 각 약제별로 특징되는 독성 반응이 있습니다. 타그리소는 심장 근육에 작용해 수축력을 떨어뜨리는 특이한 독성이 있습니다. 해당 독성이 보고되면 더 이상 약제를 쓰기 어려운 상황에 이를 수 있습니다. 파라오 슬롯는 투여 환자의 약 1/3에서 손발끝 저림, 말초 신경 병증이 발생할 수 있어 주의가 필요합니다.

실제 처방되는 비율은 학회에서는 50대 50을 주장하고 있고, 개인적으로는 70 대 30(파라오 슬롯vs타그리소)으로 사용하고 있습니다."

"MARIPOSA 연구는 이번 학회에서 굉장히 유의미한 결과를 보였습니다. 타그리소 단독군의 OS 중앙값은 36.7개월로 나타났지만, 파라오 슬롯 병용요법은 아직 중앙값에 도달하지 않은 것입니다. 이에 최소 50개월 이상일 것이라는 추측도 나오고 있습니다.

이는 파라오 슬롯 병용요법이 타그리소 대비 생존 위험도를 25% 줄인 결과로, 통계적으로 의미 있는 수치입니다. 폐암에서 표준요법 대비 PFS나 객관적반응률(ORR)이 개선되는 경우는 있었지만, OS를 12개월 이상 늘린 약제는 없었습니다. 그 점에서 파라오 슬롯 병용요법은 치료지침을 바꾼(practice-changing) 치료법이라고 할 수 있습니다.

뇌전이에 대한 효과도 따로 보고됐습니다. 파라오 슬롯 병용요법의 3년간 뇌전이가 진행되지 않을 비율(3-year ICPFS)은 타그리소 단독요법보다 2배 이상 높은 것으로 확인됐습니다. 이 데이터는 파라오 슬롯를 사용할 경우 폐암 치료뿐만 아니라 뇌전이 관리에도 효과적임을 시사하는 것입니다."

"그렇습니다. PFS2는 1차 치료 실패 후 2차 치료 시의 무진행생존기간을 의미하는데, 이 지표에서도 파라오 슬롯 병용요법은 타그리소 단독요법군 대비 개선을 보였습니다.

MARIPOSA 연구에서 파라오 슬롯 병용요법은 57%, 타그리소 단독요법 49%로 약 10%의 PFS2 차이가 관찰됐습니다. 이 격차는 시간 경과에 따라 점진적으로 확대되는 특징을 보였습니다.

그 이유로는 파라오 슬롯와 함께 투여되는 리브리반트가 중요한 역할을 하는 것으로 여겨집니다. 리브리반트는 EGFR-MET 이중특이항체로서 표적치료제의 범주를 넘어 면역 치료적 특성을 동시에 지닙니다. 이로 인해 메모리 기능을 가진 T세포가 활성화되며, 면역 시스템이 장기 기억을 가지게 돼 시너지를 내는 것으로 추측하고 있습니다."

"'환자를 완치시킬 수 있는 연구'라고 표현하고 싶습니다.

실제사례를 통해 그 가치를 소개하자면, 제가 담당하고 있는 한 환자는 4기 파라오 슬롯으로 진단받아 MARIPOSA 임상 연구에 참여해 5년 이상 생존중에 있습니다.

이 환자는 파라오 슬롯 병용요법 치료 후 본인의 인생이 바뀌었다고 표현할 정도로 극적인 효과를 경험했다고 설명하기도 했습니다. CT상으로 폐암이 1cm 정도의 잔여 종양 흔적이 관찰되지만, 활동성은 전혀 없어 거의 완전 관해(CR)에 가까운 상태라고 판단하고 있습니다.

현재는 손발톱 염증으로 인한 출혈로 거동에 어려움을 겪어, 리브리반트 용량 감량 및 중단 후 파라오 슬롯 단독요법으로 치료를 유지하고 있습니다."

"최근 치료 트렌드는 병용파라오 슬롯으로 움직이고 있습니다. 단독파라오 슬롯도 효과가 있지만, 18~20개월 내에 내성이 생기는 점을 고려하기 때문입니다.

그 일환으로 파라오 슬롯 병용요법의 내성 양상을 확인하기 위한 연구가 진행되고 있습니다. 지금까지 발표된 데이터는 리브리반트가 EGFR 및 MET 경로를 억제해 기존 내성 발생이 감소한 반면, HER2 증폭, CDK 세포주기 변이, TPO13 발현 등 새로운 내성 패턴이 나타나고 있습니다.

또, 파라오 슬롯 병용요법 치료 시 피부, 설사, 손톱 발톱 주위염 등의 이상반응이 나타날 수 있으나 용량 감량 및 리브리반트 중단 등으로 충분히 관리가 가능합니다. 이에 환자들에게도 충분히 관리가 가능하다는 점을 미리 알려드리는 것이 굉장히 중요할 것입니다. 파라오 슬롯 단독요법을 처방하고 있는 국내 의료진은 이 부분에서 경험이 많아, 해외에서 질문 및조언을 구하기도 합니다."

"타그리소 단독요법, 타그리소+항암화학요법 병용요법과 더불어 파라오 슬롯 병용요법도 NCCN 등 글로벌 가이드라인에 등재돼 '표준치료'로 인정받고 있습니다. 즉, 파라오 슬롯 단독요법까지 더해 의료진은 총 4개의 치료 옵션 중에서 선택을 해야 하며, 어떤 환자에게 어떤 옵션이 적절한지에 대해 많은 의견이 오가고 있는 상황입니다.

파라오 슬롯 병용요법은 치료 초기부터 종양 크기가 작아지는(Tumor shrinkage) 효과가 굉장히 드라마틱하게 나타납니다.

그럼에도 전이 개수가 5개 이하인 EGFR 변이 비소세포폐암 환자군을 대상으로 파라오 슬롯 단독요법을 평가한 국내 임상 연구에서, 파라오 슬롯 단독요법의 PFS는 약 23개월로 MARIPOSA 연구와 동일한 결과를 보였습니다. 이는 전이 개수가 5개 이하인 환자에서 파라오 슬롯 단독요법으로도 우수한 예후를 기대할 수 있음을 시사하는 것입니다. 해당 연구 결과는 올해 11월 세계폐암학회(WCLC 2025)에서 소개될 예정입니다.

반면, 뇌전이와 간 전이가 동시에 존재하는 환자군에서는 파라오 슬롯 병용요법이 필수적입니다. TPO13, CTDZ 양성 등 5가지 고위험군 지표는 단 하나만 존재해도 예후가 불량하기 때문에, 고위험군의 경우에 파라오 슬롯 병용요법이 더 많이 사용될 것이라 봅니다.

다만, 미국에서는 연구자에 따라 선호도가 갈리는 상황입니다. 그 이유는 파라오 슬롯가 아직 단독요법으로 미국 시장에서 허가되지 않아 의료진이 익숙하지 않은 점, 정맥주사(IV) 제형의 리브리반트의 불편함 등 때문입니다.

학계에서는 데이터를 가장 중요한 요소로 꼽기 때문에,파라오 슬롯가 익숙하지 않다고 하더라도 결국 데이터가 좋으면 사용이 증가할 것으로 전망하고 있습니다. 또, 추후 피하주사(SC) 제형이 승인된다면 MARIPOSA 요법으로의 선호도에 변화가 있을 것으로 보고 있습니다."

"현재로서는 파라오 슬롯 병용요법 이후 혁신적인 2차 치료 옵션이 부족한 상황입니다. 화학항암요법이 가장 일반적이고, 항체-약물 결합체(Antibody-Drug Conjugate, ADC)가 그 뒤를 잇고 있습니다.

하지만, 현재 연구중인 ADC의 경우도 PFS가 4~5개월에 불과하기 때문에 실질적으로는 화학항암파라오 슬롯(카보플라틴, 페메트렉시드 등)이 주된 선택지로 꼽히고 있습니다. 실제 MARIPOSA 임상시험의 2차 치료에서도 화학항암파라오 슬롯이 가장 많이 사용된 것으로 보고됐습니다."

"EGFR 변이 비소세포파라오 슬롯 환자들은 PD-1/PDL-1 억제제 기반 면역치료에 거의 반응하지 않아 콜드 튜머(cold tumor)로 여겨집니다. 소수 환자군에서 면역치료에 효과를 보이는 사례를 정확하게 선별할 수 있다면 2차 치료 성과를 크게 개선할 수 있을 것으로 기대합니다.

1차 치료의 표준은 TKI 등 표적항암제를 사용하지만, 2~3차 치료에서 더 장기 생존하기 위해서는 면역항암제를 활용한 복합파라오 슬롯 개발이 시급합니다. ADC 외에 여러 가지 새로운 면역 체제가 나오면 좋을 것 같습니다.

또, 앞선 새로운 치료제들이 임상현장에 잘 정착될 수 있도록 국내 RWD를 빠르게 확보하는 것이 의료진들에게도 많은 도움이 될 것입니다. 학회 차원에서는 관련 교육이나 심포지엄 등 행사를 많이 개최했으면 합니다."