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[마드리드(스페인)=황재선 기자]EGFR 변이(엑손19 결실 또는 L858R) 비소세포폐암 환자 1차 치료에서 '무료 슬롯사이트(성분 레이저티닙)+리브리반트(성분 아미반타맙)'병용요법이 타그리소(성분 오시머티닙) 단독 투여 대비 질병 진행 또는 사망 위험을 30% 감소시킨다는 연구 결과가 나왔다.

지난 23일(현지 시각) 유럽종양학회(ESMO) 2023 프레지덴셜 세션(Presidential session)에서는 얀센이 진행 중인 '마리포사(MARIPOSA)' 임상 3상 연구의 중간 결과가 발표됐다. 발표는 조병철 연세대세브란스병원 연세암병원 교수(폐암센터장)이 맡았다.

발표 현장분위기는 마리포사의 뜻인 '나비'처럼, 번데기 시기를 거쳐 하나의 새로운 치료법이 탄생할 것이라는 기대가 가득했다. 얀센은 이 외에도 무료 슬롯사이트를 대상으로 한 임상에 'CHRYSALIS(번데기)', 'PAPILLON(나비)'등을 명칭으로 설정한 바 있다.

특히 이날 세션에서는 무료 슬롯사이트를 개발한 유한양행의 조욱제 대표, 김열홍 사장을 비롯해 연구개발(R&D) 관련 임원진이 총출동해 발표 내용을 꼼꼼히 살피는 모습도 보였다.

발표에 나선 조병철 교수는 "EGFR 변이 비소세포폐암 치료의 발전에도 지속적으로 내성과 질병의 진행 문제를 해결할 수 있는 새로운 표적 치료법이 요구돼 왔다. 이것은 현재의 치료법으로는 피할 수 없는 상황"이라며 "마리포사 연구는 무료 슬롯사이트와 리브리반트 병용요법을 통해 기존 1차 치료제인 오시머티닙 대비 무진행생존기간(PFS)을 크게 향상시켰다. 미래에 이 치료요법이 새로운 기준 치료가 될 수 있는 가능성을 제시했다"고 강조했다.

마리포사 임상 3상 연구는 EGFR 변이 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자를 대상으로 진행됐다. 무료 슬롯사이트군(429명, 오픈 라벨), 타그리소군(429명, 눈가림), 렉라자군(216명, 눈가림)을 2:2:1의 수로 배정했다. 1차 유효성 평가변수는 독립적 중앙 맹검 평가에 의한 무진행 생존기간(PFS by BICR)이었다.

조병철 교수에 따르면, 중앙 추적 기간 22개월 시점의 PFS(by BICR)는무료 슬롯사이트 병용군이 23.7개월(95% CI : 19.1-27.7)로, 타그리소군의 16.6개월(95% CI : 14.8-18.5)보다 약 7.1개월의 개선을 보였으며, 질병 진행 또는 사망 위험은 30% 감소한 것으로 분석됐다(HR=0.70, 95% CI = 0.58-0.85, P<0.001).

연구진은 무료 슬롯사이트 단독 투여 환자군도 별도로 설정해 연구를 진행했다. 글로벌 규제당국이 병용군에서 각 치료제의 영향을 평가하기 위한 단독군 추가 배정을 권유함에 따라 별도의 무료 슬롯사이트 단독군을 설정된 것으로 알려졌다.

무료 슬롯사이트 단독군의 PFS(by BICR)는 18.5개월(95% CI : 14.8-20.1)로 나타났다. 조병철 교수는 이를 '의미있는 임상적 활성(Meaningful clinical activity)'을 보인 것으로 해석했다.

두개외 무진행생존율(Extracranial PFS)은 병용군에서 27.5개월(95% CI : 22.1-NE), 타그리소군에서 18.5개월(95% CI : 16.5-203)로 나타났으며, 병용군에서 두개외 질병 또는 사망 위험은 약 32% 감소했다(HR=0.68, 95% CI = 0.56-0.83, P<0.001). 아울러 병용군은 뇌전이 유무에 상관 없이 타그리소군 대비 질병 발생 또는 사망 위험을 31% 감소시켰다. 조병철 교수는 이 외 기타 하위그룹에서도 이러한 경향이 일관되게 나타났다고 설명했다.

객관적 반응률(ORR)의 경우 병용군이 68%(95% CI : 83-89), 타그리소군이 85%(95% CI : 81-88)로 나타났으며, 완전관해(CR)를 보인 비율은 각각 7%, 4%였다. 반응지속기간 중앙값(by BICR)은 병용군에서 25.8개월(95% CI : 20.1-NE), 단독군에서 16.8개월(14.8-18.5)로 나타났다.

또1차 무료 슬롯사이트 중단 이후 2차 무료 슬롯사이트의 무진행생존기간으로 정의된 '2차 PFS'는 24개월 시점에서 병용군 74%, 타그리소군 64%로 나타났고, 22개월 기준 2차 무료 슬롯사이트에서의 질병 또는 사망 위험을 25% 감소시켰다는 평가를 받았다(HR=0.75, 95% CI : 0.58-0.98, P=0.03). 다만 아직 데이터는 성숙하지 않았다.

또 무료 슬롯사이트 병용군은 전체 생존율(OS)도 개선을 보였다. 24개월 시점에서 무료 슬롯사이트 병용군은 74%, 타그리소군은 69%의 환자가 생존했으며, 22개월 시점에서 무료 슬롯사이트 병용군은 타그리소군 대비 사망 위험을 20% 감소킨 것으로 나타났다(HR=0.80, 95% CI : 0.61-1.05,=0.11).

OS 또한 아직 데이터가 목표한 만큼 충분히 성숙하지 않아 통계적 유의성은 성립되지 않았지만, 환자 생존율을 나타내는 그래프가 유의미하게 차이를 벌리고 있는 경향을 보임에 따라 추후에 이 차이가 더욱 커질 가능성이 있다는 것이 조병철 교수의 의견이다.

병용군이 이런 유효성 평가변수들을 개선했음을 보였지만, 이상반응(AE)은 더 많게 나타났다. 무료 슬롯사이트 후 발생된 이상반응(TEAE) 중 3등급 이상의 이상반응은 병용군에서 75%, 단독군에서 43%였고, 심각한(Serious) 이상반응은 각각 49%, 33%였다.

병용군에서 3등급 이상의 이상반응 중 빈번한 것은 △발진(rash) △손발톱주위염(paronychia) △여드름양 피부염(dermatitis acneiform) 등이었다. 간질성 폐질환ㆍ폐렴 발생은 양군에서 3% 미만으로 유사했다.

조병철 교수는 "무료 슬롯사이트 병용투여군에서 지속적으로 1~2등급의 이상반응이 나타나고 있으며, 설사를 제외하고는 타그리소군보다 EGFR, MET 등과 관련된 이상반응이 병용군에서 더 높았다"고 설명했다.

무료 슬롯사이트와 연관된 이상반응으로 인한 무료 슬롯사이트 중단도 각 35%, 14%로 병용군에서 더 많았다. 다만 사망과 관련된 경우는 각각 8%, 7%로 비슷했다.

조병철 교수는 발표를 마치고 내려와 전문 언론의 질의에 응했다. 조 교수는 이번 마리포사 연구가 중요한 이유로, 타그리소와 무료 슬롯사이트 등 3세대 EGFR TKI(티로신 카이네이즈 억제제) 계열 치료제를 투여한 후 사용할 수 있는 항암화학요법을 남겨놨다는 점을 꼽았다.

조 교수는 "마리포사 연구는 EGFR 변이 환자에서 표준 요법인 항암화학요법이라는 옵션을 남겨준 채, 1차 무료 슬롯사이트에서 PFS 개선을 보였다"며 "가장 강력한 옵션을 먼저 썼음에도 후속 무료 슬롯사이트로 연결해 더 큰 이득을 볼 수 있도록 디자인했고, 그 가능성을 보여준 데이터가 2차 PFS와 OS였다"고 설명했다.

그는 이어 "1차 유효성 평가변수가 PFS지만, 결국 환자에게 가장 중요한 점은 생존 기간"이라며 "리브리반트와 무료 슬롯사이트의 이상반응들은 사망에 직접적으로 연결된 것들이 아니었다. 환자의 생존에 영향을 끼칠 수 있는 부작용을 최대한 관리하면서, 오래 끌고 나갈 수 있어야 한다"고 덧붙였다.

조 교수는 지난 9월 개최된 세계폐암학회(WCLC)에서 공개된 타그리소와 항암화학요법 병용 무료 슬롯사이트를 연구한 'FLAURA2(이하 플라우라2)' 임상 3상시험 결과에 대해서도 입을 열었다. 마리포사 연구와 플라우라2 연구를 직접적으로 비교하는 것은 '기울어진 운동장'에 서서 경쟁하는 것과 다르지 않다는 것이다. 즉, 반응평가 방법과 임상 일정의 차이를 이해해야 한다는 점을 강조했다.

연구 디자인을 살펴보면, 마리포사 연구는 8주마다 모든 환자의 뇌 MRI를 촬영하도록 한 반면, 플라우라2 연구는 뇌전이가 확인된 환자에 한해 임상적으로 필요시 마다 MRI를 촬영하도록 했다. 또 복부와 흉부도 영상을 촬영하도록 돼 있는데, 마리포사 연구는 8주마다 실시하도록 했고, 플라우라2 연구는 처음 두 번은 6주마다, 이후에는 12주마다 실시하도록 설정했다.

조병철 교수는 "이를 운전으로 비유하면 고속도로에서 더 많은 감시 카메라에 노출되는 것과 같다"며 "PFS가 그만큼 더 앞당겨져 분석될 수밖에 없다"고 설명했다.

한편 같은 세션에서는 무료 슬롯사이트+항암화학요법을 항암화학 단독요법과 비교한 'MARIPOSA-2(마리포사-2)'임상 3상 연구의 중간 결과 발표도 이뤄졌다. 마리포사-2 연구는 마리포사 연구와 동일 환자에게 타그리소 치료 실패 후 2차 치료제로 무료 슬롯사이트+항암화학요법 병용군(263명), 항암화학 단독요법군(263명), 리브리반트+항암화학요법 병용군(131명) 사이의 유효성 및 안전성을 비교한 임상이다.

중앙 추적관찰 8.7개월 시점 기준, 리브리반트+항암화학요법 병용군의 PFS 중앙값은 6.3개월, 무료 슬롯사이트+항암화학요법 병용군은 8.3개월, 항암화학 단독군은 4.2개월로 나타났다. 무료 슬롯사이트+항암화학요법 병용군은 항암화학 단독요법군 대비 질병 발생 또는 사망 위험을 52% 감소시켰고(HR=0.48, 95% CI : 0.36-0.64, P<0.001), 리브리반트+항암화학요법 병용군 대비 56% 감소시켰다.

이 경향은 두개내 PFS 중앙값에서도 유사했다. 무료 슬롯사이트+항암화학요법군에서 12.5개월, 리브리반트+항암화학요법군 12.8개월, 항암화학요법군에서 8.3개월로 나타났다. 렉라자 투여군은 항암화학요법군 대비 두개내 질병 진행 또는 사망 위험이 45%(HR=0.55, P=0.001) 감소했고, 리트리반트+항암화학요법군은 42%(HR=0.58, P<0.001) 낮아졌다.

ORR은 각각 64%, 63%, 36%로 나타났으며, 8.7개월 시점에서 무료 슬롯사이트+항암화학요법 병용군은 항암화학 단독요법군 대비 사망 위험을 23% 감소시켰다(HR 0.77, 95% CI 0.49-1.21). 또 리브리반트+항암화학요법 병용군 대비 4% 감소했다(HR=0.96, 95% CI : 0.67-1.35). OS 데이터가 아직 미성숙해 통계적 유의성은 확보하지 못했다.

발표를 맡은 안토니오 파사로(Antonio Passaro) 박사는 "이번 마리포사-2 연구 결과는 렉라자를 사용한 경우(무료 슬롯사이트+항암화학요법군)와 그렇지 않은 경우(리브리반트+항암화학요법군)에서 모두 항암화학요법 단독요법에 비해 PFS를 증가시켰음을 보여준다"며 "향후 이 치료요법이 타그리소 치료 후 발생할 수 있는 다양한 내성 기전을 해결할 수 있는 2차 치료제로 사용될 수 있을 것으로 전망한다"고 전했다.