메이저사이트

2025년 새해가 되었기에 한살 나이를 더 먹게된다. 메이저사이트가 직접적인 질병은 아니지만 수명을 단축하는 만성 질환의 위험인자이기에 잠재적인 치료 대상이 된다. 메이저사이트 치료의 한 방법으로 거론되는 파라바이오시스(parabiosis)는 젊은 피를 수혈하는 요법이다. 조금 이야기하기 쑥쓰럽다. 하지만 혈장에 존재하는 단백질들의 변화가 메이저사이트에 따라 분명히 존재한다는 것이다. 단백질은 몸을 구성하는 세포들의 일꾼이기 때문에 세포의 단백질 변화는 당신의 몸이 변했다는 것을 말해주고 있다.

몸뿐만 아니라 뇌도 메이저사이트한다. 어떤 사람의 뇌는 평균보다 빨리 늙고, 어떤 사람의 뇌는 느리게 늙는다. 어떻게 구별하고 판단할 것인가? 과학자들은 출생을 기점으로 한 실제 나이(chronological age)에서 뇌의 생물학적 연령을 빼서 이 "뇌 연령 차이, brain age gap(BAG)"를 정량화한다. 뇌가 메이저사이트되면 신경 퇴행성 질환에 취약해지기 때문에 BAG가 높으면 빨리 늙는 위험에 처한 사람으로 구별할 수 있다.

지난 10년 동안 과학자들은 신경 영상 및 머신 러닝을 사용하여 뇌의 생물학적 연령을 추정하는 방법을 개발했다. 그러나 복잡한 MRI 분석 없이 생물학적 뇌 연령을 측정하는 쉬운 방법은 없을까? 일상적인 사용에는 MRI 분석보다는 혈액 바이오마커와 같은 더 간단한 방법이 필요하다.

지난 해 12월 9일자 'Nature Aging'에서 상하이의 복단 대학(Fudan University in Shanghai)의 웨이 청과 진타이 유, 정저우 대학(Zhengzhou University)의 유밍 쉬가 이끄는 과학자들은 대안을 제안했다. 그들은 먼저 뇌 스캔을 사용하여 4700명의 뇌 생물학적 나이를 계산한 다음 같은 사람들에서 BAG와 상관관계가 있는 혈장 단백질을 검색했다. 8개는 더 빠른 메이저사이트와 관련이 있고, 5개는 더 느린 메이저사이트와 관련이 있다.

후자 중에서 두드러지는 것은 세포외 기질 단백질 브레비칸(brevican, BCAN)이다. 브레비칸 수치가 높을수록 뇌 부피가 보존되고 치매와 뇌졸중의 위험이 낮아진다. 이 프로테오글리칸은 뇌 나이의 좋은 바이오마커가 될 수 있으며, 심지어 치료 표적이 될 수도 있다고 저자는 제안했다. 볼티모어 국립 메이저사이트 연구소(National Institute on Aging, NIA)의 키넌 워커는 이 제안에 동의했다. 그는 Alzforum에 "이 논문은 브레비칸의 치료적 잠재력을 강조하며, 보호적 CNS 단백질로 보이는 것에 대한 지속적인 기전적 연구가 필요하다는 것을 시사한다."라고 말한다. 뉴욕시 마운트 시나이 아이칸 의대의 조셉 카스텔라노는 이 연구 결과를 흥미롭다고 판단한다. 그는 "저자들은 조기 뇌 메이저사이트와 관련된 새로운 혈장 바이오마커를 식별하는 데 그들의 접근 방식의 잠재적 유용성을 설득력 있게 보여준다."라고 이어지는 코멘트에 썼다.

지난 10년 동안 과학자들은 신경 영상 및 머신 러닝을 사용하여 뇌의 생물학적 연령을 추정하는 방법을 개발했다. 그러나 혈액 바이오마커와 같은 더 간단하고 일상적인 진단이 필요하다. 이를 찾기 위해, 푸단의 제1 저자인 웨이시 류는 50만 명의 사람들로부터 종단적 혈액 샘플과 뇌 스캔을 수집하는 영국 바이오뱅크의 데이터를 활용했다.

먼저, 류와 동료들은 구조적, 기능적, 확산 MRI를 받은 1만949명의 데이터를 기반으로 뇌의 생물학적 연령을 계산하는 모델을 개발했다. 생물학적으로 젊은 뇌는 회백질이 더 많고 혈관이 더 강하며 축삭이 더 건강했다. 그런 다음 저자는 이 모델을 영상 및 혈장 프로테오믹스 데이터가 있는 4696명의 바이오뱅크 참여자로 구성된 독립적인 코호트에 적용했다. 후자는 'Olink 플랫폼'을 사용하여 2922개의 메이저사이트을 측정했다.

BAG와 혈장 단백질을 연관시키면 13개의 히트가 나타났다. 뇌 메이저사이트가 더 빠른 것과 관련된 8개는 성장 인자 GDF15와 FGF21, 세포외 기질 단백질 TIMP4와 갈렉틴-4, 염증 단백질 GFAP와 YKL-40, 리소좀 효소 PLA2G15, G 단백질 결합 수용체인 ADGRG1이었다. 이러한 단백질 중 다수는 세포 스트레스 경로와 관련이 있다. 저자와 다른 사람들은 이전에 GDF15를 치매 위험과 연결했다(2023년 8월 뉴스; 2024년 2월 뉴스).

브레비칸 외에도 지연된 메이저사이트와 관련된 단백질은 프로테아제 칼리크레인-6과 ADAM22, 프로테아제 억제제 WFIKKN1, 세포 접착 분자 CEACAM16이었다. 브레비칸을 포함한 이들 중 다수는 시냅스 안이나 주변에서 발견된다.

브레비칸은 통계적으로 가장 강력한 히트 중 하나이기 때문에 저자들의 관심을 끌었다. 그것은 더 큰 피질 및 피질하 부피, 특히 전두엽 및 측두엽 피질, 알츠하이머병 병리학에 의해 큰 타격을 입은 영역과 관련이 있다. 고발병 AD, 모든 원인 치매 및 뇌졸중보다 낮은 혈장 브레비칸을 가진 사람이 더 많다. 또한 저자들은 혈장 브레비칸과 BAG 모두와 관련된 5개의 SNP를 식별했다. 이 상관관계는 브레비칸이 뇌 건강에 직접적인 영향을 미칠 수 있음을 암시한다고 그들은 주장한다.

통계적으로 유의미한 히트를 넘어 Liu와 동료들은 혈장 프로테옴의 더 광범위한 추세를 조사했다. 이를 위해 그들은 적어도 명목상으로는 BAG와 연결된 427개의 단백질을 선택한 다음 연령에 따라 수준이 어떻게 달라지는지 연구했다. 흥미롭게도 저자들은 57세, 70세, 78세의 세 가지 삶의 기간에 혈장 단백질이 더 많이 증가하거나 감소하는 것을 발견했다(그림 2). 첫 번째 피크 동안 BAG와 연결된 대사 및 적응 면역 단백질이 증가하거나 감소했다. 두 번째 피크에서는 인지와 관련된 신경 단백질이 변화했다. 세 번째 급증은 분류하기 더 어려웠다. 저자들은 뇌 메이저사이트가 광범위한 생물학적 변화를 반영하는 파동으로 발생할 수 있다고 추측했다.

NIA의 Luigi Ferrucci는 이를 당혹스러운 발견이라고 불렀다. 미네소타주 로체스터에 있는 Mayo Clinic의 David Jones는 이 패턴이 뇌 네트워크에 대한 연령 관련 스트레스를 반영할 수 있다고 생각했다. 그는 "이러한 발견이 반복된다면, 이러한 프로테오믹 측정은 네트워크 주도 대사 스트레스의 체계적 마커 역할을 할 수 있음을 시사한다."라고 댓글에 썼다.

댓글러들은 이 연구의 몇 가지 한계를 지적했다. 저자들이 고혈압과 죽상경화증과 같은 일반적인 연령 관련 질환이 있는 참가자를 제외했기 때문에, 발견은 건강한 메이저사이트에 편향되어 있다고 펜실베이니아주 피츠버그 대학교 의료센터의 Karl Herrup은 댓글에 썼다. Herrup은 또한 이러한 혈장 단백질을 뇌의 단백질 변화와 연결하기 위해 더 많은 연구가 필요하다고 지적했다. Ferrucci는 이러한 상관관계가 있는 횡단면적 데이터가 인과관계를 확립하고 개입 대상을 식별하기 위해 종단 및 유전학적 연구로 추적되기를 원한다.

하지만 메이저사이트는 평생에 걸쳐 일정한 속도로 꾸준히 진행되는 것이 아니다. 스탠포드대 Tony Wyss-Coray그룹도 다소 다른 연령대에서 유사한 파동을 발견했다(Lehallier et al., 2019). 필자는 이를 바탕으로 2020년 3월 1일자 메디게이트뉴스에 "34, 60, 78살: 당신이 세번 급속히 늙는 변곡점이 존재한다."는 칼럼을 썼다. 나이가 들면서 몸 안에서 메이저사이트의 급속적인 기어가 세 번 작동한다는 것이다.

대한민국의 전통적인 노인 진입 나이는 만 60세 환갑(環甲)이다. 이번 연구에서 변곡시기는 57, 70, 78세이다. 첫 번째 피크 57세에는 BAG와 연결된 대사 및 적응 면역 메이저사이트이 증가하거나 감소한다. 두 번째 피크 70세에는 인지와 관련된 신경 메이저사이트이 변화한다. 세 번째 78세에는 변곡점도 샤프하고 분류하기도 어렵다고 저자들은 말한다[그림 2].

하지만 당신의 나이가 아무리 젊다고해도 스탠포드대 연구에서 만 34세가 60세 보다도 더 심하게 메이저사이트가 되는 변곡점인 것에 주목하면 그 또래 젊은 사람들에게 주는 의미가 매우 크다고 생각한다.

경고! 당신의 2025년 실제 나이(chronological age)가 34, 60, 78세가 된다면 혹은 57, 70, 78세가 된다면 메이저사이트에 더 신경을 쓰며 주의하시라. 70도 넘었다면 이제 남은 것은 공통적인 78이다. 시간은 한 방향이다. 어제로도 갈 수가 없다. 연대기(chronology)는 일련의 과거 사건이 발생한 시간과 순서를 기록한 것이다.