슬롯 머신 프로그램

파이사(Paisa)는 북부 콜롬비아 지역주민을 지칭하는 지리사회-인류학적 이름이다. Antioquia 대학은 presenilin 1(PSEN1) 연구로 세계적인 주목을 받고있다. '파이사 슬롯 머신 프로그램'를 지닌 친족 집단 6000 명에 대한 추적 연구를 30년째 이어오고 있다. 유전자를 분석한 구성원 중 1/5이 PSEN1 유전자에 돌연슬롯 머신 프로그램(E280A)가 있음을 발견했다. 이 슬롯 머신 프로그램를 지닌 가족 구성원은 중간 연령 44세에 경미한 인지 장애가 발생하고 49세에 AD가 발생하며 60에 이르면 AD 합병증으로 사망한다.

미국 보스턴의 Mass General 병원은 2016년 콜롬비아 메데인에 거주하는 Aliria Rosa Piedrahita de Villegas라는 사람을 모셔왔다. 그녀를 모셔온 까닭은 '파이사 슬롯 머신 프로그램'를 피하여 70대가 될 때까지 알츠하이머는커녕 가벼운 인지장애조차 발생하지 않았기 때문이다. 연구진은 그녀의 뇌를 스캔하고 혈액과 유전체를 분석했는데 높은 아밀로이드 플라크 부하(負荷)에도 불구하고 신경섬유엉킴, 경미한 해마 신경퇴행, 신경염증이 거의 없었다.

과연 이 여성이 알츠하이머에 걸리지 않은 비결은 무엇일까? 이 귀한 방문객의 유전자에서 연구팀은 2019년 AD에 중요하게 관여하는 단백질 APOE3에 영향을 미치는 희귀한 '크라이스트처치(Christchurch) 슬롯 머신 프로그램, mature APOE R136S'의 두 복사본(two copies)을 지니고 있는 것을 찾아냈다. 1987년 처음 발견된 '크라이스트처치 슬롯 머신 프로그램'는 뉴질랜드 남섬의 도시를 이름에 담았다.

이전 연구에 따르면 ApoE3Ch는 독성 형태의 슬롯 머신 프로그램 병리를 퍼뜨리는 데 도움이 되는 리포단백질 수용체(lipoprotein receptor)와 헤파린 황산 프로테오글리칸에 거의 결합하지 않는다. 2025년 1월 15일 자 'Neuron'에 애틀랜타 에모리 대학의 Seong Kang과 중국 심천 연구소의 Keqiang Ye가 이끄는 연구자들은 ApoE3Ch가 세포에서 슬롯 머신 프로그램를 직접 결합한다고 보고했다. 이 결합은 세포 간에 퍼질 수 있는 조각을 생성하는 엔도펩티다제(endopeptidase)로부터 미세소관 결합 단백질(microtuble binding protein)을 보호한다.

하버드 의대의 Joseph Arboleda-Velasquez는 이 결과를 칭찬했다. "Ye의 그룹은 이제 ApoE3 Christchurch의 슬롯 머신 프로그램(tau)에 대한 증가된 결합 친화성과 시험관 내 및 생체 내 슬롯 머신 프로그램 병리 전파와 신경 독성을 감소시키는 능력을 가진 설득력 있는 증거를 제공했다."라고 그는 Alzforum 댓글에 썼다.

Kang과 Ye는 이전에 ApoE3가 슬롯 머신 프로그램에 달라붙어 아스파라진 엔도펩티다제(AEP)에 의해 아스파라진 368에서 잘리는 것을 막는다고 보고했다. 반면 ApoE4는 슬롯 머신 프로그램에 결합하지 않아 AEP에 맡겨져 마우스에서 슬롯 머신 프로그램 병리로 이어졌다(Kang et al., 2022). 그렇다면 ApoE3 성숙 단백질의 아미노산 136 위치의 Serine이 Arginine으로 치환된 ApoE3Ch가 동일한 보호를 제공할 수 있을까?

이를 알아내기 위해 과학자들은 실시간으로 분자 상호작용을 정량화하는 기술인 표면 플라스몬 공명을 이용했다. 이 기술은 ApoE3Ch가 센서 칩에 고정된 슬롯 머신 프로그램 단량체에 야생형 ApoE3보다 약 8배 더 단단히 달라붙는다는 것을 보여주었다. 마찬가지로 신경아세포종(micro glia) 세포에서 글루타치온 S-트랜스퍼라제로 표지된 슬롯 머신 프로그램와 GFP로 태그된 ApoE3Ch가 단단히 결합했다[그림 1].

ApoE3Ch는 ApoE3보다 슬롯 머신 프로그램에 더 강하게 결합한다. 이 결합의 결과는 무엇일까? ApoE3Ch는 ApoE3보다 AEP에 의한 슬롯 머신 프로그램 단편화를 더 크게 막았다. 이것은 슬롯 머신 프로그램를 단백질 분해로부터 보호하여 조각이 뉴런과 미세아교세포로 들어가는 것을 방지한다. 슬롯 머신 프로그램 흡수가 적으면 마우스에서 신경 독성과 세포 사멸이 감소한다.

Ye는 Alzforum과의 인터뷰에서 "놀라운 일이었다."라고 말했다. "AEP에 의한 슬롯 머신 프로그램 단편화를 막을 수 있다면 슬롯 머신 프로그램 병리 또는 전파가 상당히 줄어들 것이다."라고 예측했다. 실제로 첫 번째 저자인 Guiqin Chen, Mengmeng Wang 및 동료들은 미리 형성된 슬롯 머신 프로그램 섬유를 주입한 5xFAD 마우스가 ApoE3Ch를 발현하는 아데노 관련 바이러스와 함께 주입하면 'water maze 실험'에서 길을 더 잘 탐색하고 탈출한다는 것을 발견했다. 5xFAD 마우스와 마찬가지로 돌연변이 인간 슬롯 머신 프로그램를 발현하는 P301S 마우스는 AAV-ApoE3Ch를 주입하면 공포 조절 테스트 동안 더 긴 "동결 시간”을 보였다. 이 결과는 더 나은 인지(認知)를 시사한다.

저자들은 이전에 보고된 바와 같이 ApoE3Ch와 슬롯 머신 프로그램 사이의 긴밀한 결합으로 인해 단편화가 방지되고, ApoE3Ch와 지단백질 수용체 관련 단백질 1(LRP1) 및 헤파린 황산 프로테오글리칸 사이의 약한 결합이 ApoE3Ch 결합 슬롯 머신 프로그램가 뉴런이나 미세아교세포로 들어가는 것을 방지하여 슬롯 머신 프로그램 독성의 확산을 막는다고 주장한다(Lalazar et al., 1988; 2019년 11월 뉴스).

모두가 동의하는 것은 아니다. 캘리포니아 대학교 산타바바라 캠퍼스의 Kenneth Kosik은 ApoE3Ch가 ApoE3보다 세포로 유입되는 슬롯 머신 프로그램가 적다는 데 확신이 서지 않았다. Kosik은 최근 사전 인쇄본에서 ApoE3Ch 성상세포가 ApoE3보다 더 많은 슬롯 머신 프로그램 올리고머를 흡수하고 제거하며, 분해를 위해 슬롯 머신 프로그램를 성상세포 리소좀으로 이동시켜 그렇게 한다고 보고했다(Tian et al., 2025). 이전에 세인트루이스의 워싱턴 대학교 의대의 데이비드 홀츠만 연구실의 과학자들도 ApoE3Ch가 HSPG와 LRP1에 덜 강하게 결합하지만, 이것이 골수세포에 의한 슬롯 머신 프로그램-사전형성 섬유의 식세포작용과 분해를 촉진한다는 것을 보여주었다(Chen et al., 2024).

Kang은 이러한 우려 중 일부를 다루었다. 그는 시험관 내에서 ApoE3Ch를 가진 세포와 ApoE3를 발현하는 세포 사이에 기준선 차이가 있으며, 전자가 훨씬 적은 슬롯 머신 프로그램를 흡수한다고 언급했다. LRP1 경로가 차단된 경우에도 ApoE3Ch 세포는 여전히 적은 슬롯 머신 프로그램를 흡수한다(Alzforum comments).

다른 사람들은 표면 플라스몬 공명이 매우 정량적이지만 정상적인 생리학을 반영하지 않을 수 있다고 생각했다. 그들은 ApoE가 세포 외 공간에 상당히 풍부하지만 슬롯 머신 프로그램가 희소하기 때문에 둘이 상호 작용하지 않을 수 있다고 지적했다.

Arboleda-Velasquez의 생각은 이 발견이 치료 개발에 광범위한 영향을 미칠 것으로 예상한다. 그는 "[ApoE3Ch] 동형접합성이 보호에 필요하지 않을 수 있다는 것이 이제 분명해졌으며, 동형접합성 [유전자] 사례에서 관찰된 30년간의 보호가 다른 사람에게도 치료적으로 달성될 수 있다는 흥미로운 가능성이 제기되었다."라고 말한다.

Ye는 가능성을 탐구하고 있다. 그는 "이 Christchurch 돌연변이를 안정적으로 표현할 수 있다면, 질병의 초기 단계에 있는 환자에게도 세포 이식 요법을 사용하여 슬롯 머신 프로그램 확산을 상당히 늦출 수 있을 것으로 상상할 수 있다."라고 말했다.

콜롬비아 메데인 여인 Piedrahita de Villegas의 유전자는 번개를 두 번 맞은 것과 같다. 그녀는 첫 번개 '파이사 슬롯 머신 프로그램'를 가졌지만 AD를 보호하는 APOE3 단백질 슬롯 머신 프로그램를 지니고 있어 '파이사 슬롯 머신 프로그램'를 지닌 사람보다 30년 동안 알츠하이머가 발병하지 않은 것으로 추측한다. '파이사 슬롯 머신 프로그램'를 막는 두 번째 APOE3 단백질 슬롯 머신 프로그램는 신의 은총의 표시였을까?