사설 카지노

유전자는 많은 인간 질병의 내부 요인이다. 'Amyloid Precursor Protein(APP) 유전자'는 아밀로이드 A사설 카지노; 펩타이드를 생성하는 막횡단 단백질인 아밀로이드 전구체 단백질(APP)을 코딩한다. APP의 돌연변이는 가족성 형태의 조기 발병 알츠하이머병 및 뇌 아밀로이드 혈관병증(CAA)의 내부 요인이다. 이런 병원성 돌연변이는 일반적으로 분비효소에 의한 처리를 변경하여 A사설 카지노; 생산의 전반적인 증가 또는 특정 A사설 카지노; 펩타이드 비율의 변화를 초래한다.

웁살라(Uppsala)는 스웨덴에서 가장 오래된 웁살라 대학교로 널리 알려졌다. 스톡홀름에서 북쪽으로 70km 정도 떨어진 웁살라주의 주도이며 인구는 약 13만명이다. 웁살라의 알츠하이머와의 연관은 5년 전 과학자들이 APP 유전자 내 6개 아미노산(그림 가운데의 세모)의 결실을 발견하여 '웁살라 결실, Uppsala deletion'이라 이름 지었다.

'웁살라 결실' 사본을 각각 하나씩 보유하고 있는 스웨덴 가족 중 세 명이 상대적으로 이른 나이인 40대 초반에 알츠하이머병에 걸렸다고 보고했다. 이 돌연변이는 A사설 카지노; 서열 중간의 잔기 19-24가 제거되어 APP가 전체 길이 A사설 카지노;보다 빠르게 응집되는 사설 카지노;-절단 및 분출 펩타이드에 더 취약하게 만든다.

먼저 스웨덴 웁살라에 사는 가족에게 먼저 발견된 '웁살라 결실'을 이제는 웁살라 대학의 Dag Sehlin과 Martin Ingelsson이 이끄는 연구자들이 APP Uppsala 유전자 결실을 발현하는 쥐를 만들었다. 2월 5일자 'Acta Neuropathologica Communications'에 보고된 이 '웁살라 결실'을 가진 쥐는 소교세포와 성상교세포의 반응을 거의 일으키지 않는 A사설 카지노; 원섬유를 만든다. 아밀로이드 플라크를 확인할 수 있는 PiB PET(양전자방출단층촬영)으로 감지하기 어렵고 아밀로이드 베타 항체인 레카네맙에는 잘 결합하지 않지만 바피네주맙(bapineuzumab)에는 단단히 결합한다고 보고했다. 왜냐하면 바피네주맙은 N-terminal A사설 카지노;를 겨냥하여 만든 항체이기 때문이다. "[이 쥐들은] 웁살라 APP 돌연변이 보균자의 여러 병리학적 특징을 요약한다"라고 저자들은 논문에 기술하였다.

제1저자인 María Pagnon de la Vega는 웁살라 결실뿐만 아니라 스웨덴 돌연변이(ArcSwe)도 포함하여 인간 APP를 발현하도록 쥐를 조작했다. 사설 카지노;-세크레타제에 의해 더 쉽게 절단되며, 후자는 A사설 카지노; 병리를 가속화하기 위해 마우스에서 널리 사용되었다. Sehlin은 'Uppsala 결손'만 가진 쥐를 사육했지만 이 설치류는 모두 알 수 없는 이유로 사망했다고 말했다.

6개월이 되었을 때, 'tg-UppSwe'라고 명명된 생쥐의 플라크는 거의 전적으로 A사설 카지노;Upp42로 만들어졌다. 즉, 아미노산 1-42가 6개가 삭제되지 않았다. 면역염색 결과, A사설 카지노;의 작고 확산된 플라크가 4개월에 전두엽 피질에 먼저 축적된 다음 8개월과 13개월에 해마와 대뇌 피질에 축적되고 마지막으로 18개월에 시상에 나타났다(아래 이미지). 모든 연령의 마우스에는 가용성 또는 플라크 A사설 카지노;40이 거의 없었다. 이는 '웁살라 결실'이 있는 한 가족 구성원의 부검에서 볼 수 있는 A사설 카지노;42가 풍부하고 A사설 카지노;40이 부족한 플라크를 동물 모델에서 재현한다.

다른 병리학의 경우, 18개월 된 'tg-UppSwe' 생쥐의 뇌 조직 배열 단층 촬영에서 A사설 카지노; 원섬유 주변의 시냅스가 더 적게 감지되었다. 흥미롭게도, 뇌 조직의 GFAP 및 Iba1 면역염색과 뇌 추출물의 GFAP 및 가용성 TREM2의 ELISA에 의해 판단된 바와 같이, 이들 응집체는 성상교세포 또는 미세아교세포로부터 거의 반응을 나타내지 않았다. 쥐가 마샬(marshal)한 소수의 활성화된 성상교세포와 소교세포는 뇌 조각의 플라크와 거의 함께 염색되지 않았기 때문에 원섬유를 감지할 수 없는 것처럼 보였다. Sehlin은 이것을 수용성 A사설 카지노; 올리고머가 거의 없는 쥐의 탓이라고 설명했는데, 이는 신경교세포를 유인하여 A사설 카지노;를 치밀한 핵반으로 압축시키는 것이다. 이러한 가용성 응집체는 마우스 뇌 추출물의 고속 상층액에서 발견될 수 있지만 Pagnon de la Vega는 tg-UppSwe 마우스에서는 거의 발견하지 못했다.

실제로 보스턴에 있는 브리검 여성병원의 앤드류 스턴(Andrew Stern)은 수용성 A사설 카지노; 형태가 부족하여 소교세포의 반응이 좋지 않은 것을 설명할 수 있다는 데 동의했다. "적절한 크기의 확산성 A사설 카지노; 응집체에 대한 신경교 접근은 염증, 시냅스 손실 및 타우 응집을 결정할 수 있다"라고 그는 적었다(아래 설명). 신경교증이 거의 없는 것 외에도 대부분의 아밀로이드 모델과 마찬가지로 tg-UppSwe 마우스에는 타우 병리가 없었다.

Arctic 및 Swedish 돌연변이(ArcSwe)가 있는 APP를 발현하는 연령 일치 마우스를 포함한 다른 아밀로이드 모델과 달리, 18개월 된 tg-UppSwe 마우스는 치밀한 코어(core) 플라크와 결합하는 PiB를 사용한 생체 내 스캔에서 아밀로이드 PET 신호를 나타내지 않았다. tg-UppSwe 아밀로이드는 A사설 카지노; 원섬유에 특이적으로 결합하는 레카네맙(lecanemab)과 동등한 마우스인 방사성표지된 mAb158에도 결합하지 않았다(위 이미지). 이러한 결과는 '웁살라 결실' 운반체에서 볼 수 있는 약한 PiB PET 신호와 부검 시 웁살라 뇌에서 거의 감지할 수 없는 가용성 A사설 카지노; 원섬유 수준을 반영한다. 대조적으로, UppSwe 마우스 뇌는 레카네맙과 마찬가지로 A사설 카지노;의 N-말단에 결합하는 bapineuzumab의 전신인 mAb3D6으로 표시되었다(위 이미지). "결과는...이 영역에서 멀리 떨어진 돌연변이가 이 영역에 결합하는 항체의 능력에 반영되는 구조의 안정적인 차이를 초래할 수 있음을 보여준다"라고 어바인 캘리포니아 대학의 Charles Glabe가 결론지었다.

"웁살라 아밀로이드 침전물은 생체 내에서 검출 가능하지만 그 형태는 항체 특이적이다."라고 Sehlin은 'Alzforum'과의 인터뷰에 말했다. Glabe에 따르면 "팬" A사설 카지노; 항체가 없을 수도 있다는 의미이다. “이것은 개별 단클론 항체의 효과를 제한할 수 있다.”라고 그는 적었다. “이 원칙은 특히 항체 치료제 시대에 약물 개발에 중요하다.”라고 Sehlin은 말했다. 그는 이 결과가 APPUpp의 두 살아있는 운반자에게 어떤 의미를 가질지 추측하는 것을 주저했다. 그들은 하나의 일반 APP 복사본도 가지고 있기 때문이다.

흥미롭게도 Sehlin과 동료들은 tg-UPPSWe 생쥐의 용해성 분획에 있는 A사설 카지노; 응집체가 세제에 의해 방출된 플라크나 응집체보다 레카네맙과 더 잘 결합한다는 사실을 발견했으며, 이로 인해 펩타이드가 불용성이 되면 형태가 변한다는 것을 암시하게 되었다. "내 생각에는 이런 결론을 내리기에는 아직까지 증거가 불충분하다고 생각한다"라고 Stern은 기술하였다. "tg-UppSwe 조직과 인간 Uppsala 돌연변이 조직의 모든 분획에서 얻은 고해상도 응집체 구조가 다음 가설을 테스트할 수 있기를 바란다. 서로 다른 분획에서 서로 다른 다형체를 식별하는 것이 가능한지, 아니면 대부분 동일한가요? 길이, 압축 및/또는 바인딩 파트너(binding partner)만 다른 구조인가요?"그가 물었다. Sehlin은 독일 Forschungszentrum Jülich의 Gunnar Schröder와 협력하여 tg-UppSwe 마우스의 A사설 카지노;Upp 원섬유 구조와 cryoEM을 통해 부검된 APPUpp 캐리어(carrier)를 분석했다.

이번 연구를 요약하면 연구자들은 '웁살라 결실'이 있는 APP를 보유하는 쥐를 먼저 만들었다. 이 쥐들은 교세포로부터 거의 반응을 일으키지 않는 A사설 카지노; 원섬유를 축적한다. 이런 A사설 카지노; 원섬유는 PiB PET와 A사설 카지노; 항체 레카네맙을 회피했지만 bapineuzumab에는 결합했다.