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아밀로이드 베타(A&b바카라 사이트a;)는 알츠하이머 환자의 뇌에서 발견되는 아밀로이드 플라크의 주성분으로서 이제는 일반인들도 다 안다.2015년 연구자들이 아밀로이드 전구체 단백질(APP)의 그때까지 알려지지 않은 A&바카라 사이트a;(A-바카라 사이트a)라는 단편이 신경 활동을 억제한다고 처음으로 'Nature'에 보고했을 때 화제가 되었다. 하지만 어떻게 그럴 수 있을까요? 이야기는 잠잠해지고 아마 사람들의 기억에서 잊혀졌을지도 모른다.

드디어 9년 후 가능한 답이 나왔다. 6월 14일 자 'Neuron'에 프랑스 발본의 Institut de Pharmacologie Moléculaire 바카라 사이트 Cellulaire의 Hélène Marie와 독일 뮌헨의 Ludwig-Maximillians-Universität의 Michael Willem이 이끄는 연구자들은 이 펩타이드가 NMDA 글루타메이트 수용체를 조절한다고 보고했다.

이상하게도 A&바카라 사이트a;는 이 세포막 채널을 통한 이온 flux를 억제하고 비이온성 활동을 강화한다. 저자들에 따르면 다른 조절제는 이런 이중 작용을 하지 못한다고 한다. 사실, 비이온성 신호를 활성화하는 분자는 발견된 적이 없다고 그들은 강조하였다.

결론은? A&바카라 사이트a;는 장기강화(長期強化, LTP: Long-term potentiation)를 낮추고 장기 우울증을 높여 시냅스 가소성을 조절한다. Willem은 이제 이것이 APP의 주요 생리적 기능 중 하나일 수 있다고 강조한다. 장기강화는 신경세포 간의 연결 부위인 시냅스에 반복적으로 강한 신호가 전달됨으로써 시냅스에서의 정보 전달 효율이 높아진 상태를 뜻한다. A&바카라 사이트a; 펩타이드는 장기강화를 약화시키고 장기 우울증을 강화한다.

"이 연구는 설득력 있고 믿을 만하다." 몬트리올 맥길 대학교의 Jesper Sjöström이 Alzforum과의 인터뷰에서 말했다. Sjöström은 NMDA 수용체 조절 및 가소성을 연구바카라 사이트. 그는 이러한 결과에 놀랐지만, 의미가 있다고 생각바카라 사이트. 그는 Alzforum에 "우리는 [NMDA] 신호 전달의 두 가지 모드에 대해 차별적인 작용을 하는 이런 종류의 약리학 보기를 기다리고 있었다." 라고 말했다. "이것은 우리가 NMDA 신호 전달과 알츠하이머병에 대해 다른 방식으로 생각하게 만든다." 라고 그는 지적했다.

&바카라 사이트a;-secr바카라 사이트ase에 의한 APP의 엑토도메인의 순차적인 절단은 α- 또는 &b바카라 사이트a;-secr바카라 사이트ase에 이어 A&바카라 사이트a;-α와 약간 더 짧은 A&바카라 사이트a;-&b바카라 사이트a;를 생성한다(위 이미지). 과학자들은 수십 년 동안 아밀로이드 플라크를 형성하는 악명 높은 A&b바카라 사이트a; 펩타이드에 집중하면서 이러한 생성물을 대체로 간과했다. 2015년 LMU의 Christian Haass 연구실에서 일하고 Valbonne의 Marie 그룹과 협력하던 Willem은 A&바카라 사이트a; 펩타이드가 해마에서 시냅스 활동을 억제한다고 보고했다(2015년 8월 뉴스).

당시 이 발견은 널리 알려지지 않았는데, 아마도 Willem이 메커니즘을 파악하지 못했기 때문일 것이다. 그는 Alzforum에 "10년이 걸렸다." 라고 말했다. "우리는 올바른 기술과 올바른 모델, 그리고 첫 번째 저자인 Jade Dunot과 Sebastien Moreno의 강력한 연구가 필요했지만, 이러한 펩타이드가 AD를 넘어 정신분열증과 우울증과 같은 장애를 포함하여 중요할 수 있는 방식으로 NMDA 수용체를 조절바카라 사이트는 것을 알게 되었다." 라고 인터뷰에서 말했다.

Valbonne의 Dunot과 Moreno는 A&바카라 사이트a;가 NMDA 공동 작용제인 글리신(glycine)이나 D-세린(serine)과 경쟁하여 시냅스 활동을 억제한다는 것을 발견했다. 이것은 채널을 통한 칼슘 유입, 즉 이온성 플럭스(flux)를 제한한다. 마우스 뇌 조각에서 A&바카라 사이트a;는 해마의 CA3-CA1 시냅스를 통과하는 전류를 약 3분의 1로 줄였다. AMPA glutamate 수용체를 통한 전도도는 영향을 받지 않았다.

NMDA 활성화는 비이온성 신호 전달로 이어질 수도 있다. 이는 종종 대사성 신호 전달이라고 하지만, Marie는 이 경우 전자의 용어를 선호바카라 사이트. 그녀는 "'대사성'은 G 단백질이 관련되어 있음을 시사하지만, 그것이 사실인지는 알 수 없다."라고 말했다.

Dunot와 동료들은 A&바카라 사이트a;가 NMDA 수용체의 세포질 도메인에서 구조적 변화를 일으켜 세포 내에서 p38을 활성화한다는 것을 발견했다(아래 이미지). 이전에 캘리포니아 대학교 데이비스 캠퍼스의 Karen Zito 연구실의 과학자들은 이 키나제가 시냅스 스파인의 NMDAR 의존적 수축과 시냅스 강도의 약화를 매개한다는 것을 발견했다. 이는 시냅스 회로의 장기적 억제(LTD)를 초래했다(Stein 바카라 사이트 al., 2020). Zito는 현재 연구에서 Willem과 Marie와 협력했다.

과학자들은 p38 유도와 일치하여 A&바카라 사이트a;가 해마 슬라이스에서 척추 수축과 LTD를 촉진한다는 것을 발견했다. 이는 NMDAR 이온 채널 차단제 MK801이 존재할 때에도 발생하여 이온 플럭스가 이 효과와 아무런 관련이 없음을 확인했다.

이러한 시냅스 조절이 외인성 A&바카라 사이트a;를 추가하지 않고도 발생할 수 있는지 확인하기 위해 Dunot와 동료들은 BACE 억제제 LY2811376으로 마우스를 치료했다. BACE를 차단하면 아직 알려지지 않은 &바카라 사이트a;-secr바카라 사이트ase가 APP를 절단할 기회를 얻게 되는데, 두 secr바카라 사이트ase가 같은 기질을 놓고 경쟁하기 때문이다. 실제로 이 쥐들은 정상 수준의 두 배의 A&바카라 사이트a; 펩타이드를 가지고 있었다. 이들의 해마 슬라이스에서 LTD는 A&바카라 사이트a;를 첨가하지 않아도 더 두드러졌다. 유전학을 적용하여 과학자들은 &바카라 사이트a;-secr바카라 사이트ase 절단 부위를 제거하면 그 반대의 결과가 발생한다는 것을 발견했다. 해마의 시냅스 후 전류는 더 높은 주파수로 발생했고, LTD는 A&바카라 사이트a;를 첨가하지 않고는 유도될 수 없었다.

저자들은 A&바카라 사이트a;가 NMDAR를 조절하는 것은 생리적 현상이라고 결론지었다. 실제로 그들이 쥐의 전두엽 피질에서 신경 세포를 화학적으로 활성화했을 때 그곳의 A&바카라 사이트a; 수치는 4배가 되었다. 이는 펩타이드가 시냅스 활동을 제어할 뿐만 아니라 그 반대도 사실임을 시사한다.
이 모든 것이 기능과 관련이 있을까요? 이 질문은 완전히 연구되지 않았지만, APP에 &바카라 사이트a;-secr바카라 사이트ase 부위가 없는(lacking) 쥐는 발에 충격을 받았을 때 야생형 대조군보다 덜 얼어붙었다(froze). 이러한 유형의 맥락적 공포 기억은 NMDA 수용체에 의존하는 것으로 알려져 있다.

A&바카라 사이트a;에 의한 NMDA 수용체 조절이 APP의 존재 이유(raison d’être)일 수 있을까? Willem은 그렇게 생각한다. 알츠하이머병 발병에서 APP가 중요하다는 것이 확립되었지만, 이 분야에서는 APP의 주요 기능을 이해하는 데 많은 어려움을 겪고 있다. 과학자들은 2015년 논문에서 A&바카라 사이트a;가 질병이 진행되는 동안 축적되어 NMDAR과 시냅스 척추를 손상시키고 기억 상실에 기여할 수 있다고 보고했다.

그 후 스페인 알리칸테에 있는 Universidad Miguel Hernández의 Javier Sáez-Valero가 이끄는 과학자들은 산발성 및 가족성 AD와 다운 증후군을 앓고 있는 사람들의 뇌척수액에서 APP의 hC 말단 단편이 증가하여 분비효소 처리가 증가했음을 시사한다고 보고했다(Garía-Ayllón 바카라 사이트 al., 2017). "AD에서 APP 처리의 전체적인 모습을 파악하려면 α- 및 &b바카라 사이트a;-secr바카라 사이트ase, 심지어 γ-secr바카라 사이트ase 활동까지 방정식에 포함해야 하기 때문에 어려울 것이다. 또한, 서로 다른 APP 단편이 서로 경쟁하거나 서로를 차단함으로써 직접 또는 간접적으로 NMDAR을 반대 방식으로 조절할 수 있을 가능성이 있다." Sáez-Valero와 동료들이 Alzforum에 컴멘트를 썼다.

실제로 알려지지 않은 것이 많다. 첫째, A&바카라 사이트a; 펩타이드는 NMDA 수용체의 이러한 이중, 이온성/비이온성 조절을 어떻게 수행할까요? "대답하기 어렵다." Willem이 인정했다. 이 22kDa 펩타이드는 공동 작용제 단일 아미노산에 비해 매우 커서 입체적 의문이 제기된다. "그것들은 분명히 공동 작용제 부위를 덮고 있으며, 더 작은 펩타이드로 충분할지 알고 싶다." Willem이 덧붙였다. 그는 이를 알아내려면 결정 구조가 필요할 것이라고 생각한다.

&바카라 사이트a;-secr바카라 사이트ase 자체를 둘러싼 미스터리도 있다. Matrix m바카라 사이트alloprotase인 MT5-MMP는 APP의 &바카라 사이트a; 부위에서 절단하지만 Willem은 다른 효소도 절단한다고 말했다. 그는 "이 중 어느 것이 생리적으로 조절되거나 AD에서 상향 조절되는지 조사해야 한다."라고 말했다. 시냅스 활동은 &바카라 사이트a;-secr바카라 사이트ase 처리를 증가시키지만 Willem은 이것이 어떻게 일어나는지 모른다고 말했다. 그는 효소가 더 많거나, 세포 표면으로 더 많이 이동하거나 단순히 억제제가 제거되어 활동이 더 많을 수 있다고 제안했다. 이전에 MT5-MMP null과 5xFAD 마우스를 교차시키면 LTP가 개선되었지만, 이상하게도 아밀로이드 수치도 감소했다(Baranger 바카라 사이트 al., 2016).

AD 분야에서 한 가지 주요 고려 사항은 BACE 억제의 효과로, 이는 APP 펩타이드의 균형을 A&b바카라 사이트a;에서 A&바카라 사이트a;로 이동시킨다. 일부에서는 이것이 BACE 억제제 시험에서 관찰된 인지 저하를 설명할 수 있다고 생각하는데, 이는 BACE를 약 70% 억제했다. 시카고 노스웨스턴 대학교의 Justyna Zakaria는 "BACE 억제제의 부활을 위해 제안된 것처럼 저용량 BACE 억제, 즉 BACE1을 30%만 감소시키는 것이 A&바카라 사이트a; 매개 LTD(및 LTP) 변화에 해로운 영향을 미치는지 확인하는 것은 아주 즐거운 일이 될 것이다." 라고 말했다.

A&바카라 사이트a; 펩타이드가 NMDA 수용체와 신경 활동을 조절하고 쥐는 기억이 제대로 기능하기 위해 A&바카라 사이트a; 펩타이드가 필요하다. 결론적으로 주 연구자 Willem은 이러한 발견이 A&바카라 사이트a; 펩타이드에 대한 관심을 모으기를 바라고 있다. Marie는 새로운 데이터가 NMDA 분야를 새로운 방향으로 이끌 수 있다고 생각한다. 드디어 10년 후 생리적 기능에 대한 연구 논문이 발표되자 Willem의 10년 묵은 체증이 해결되었을 것 같다.