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뼈 안에 위치한 골수는 B세포, T세포, 호중구 등 면역세포와 적혈구, 혈소판 등을 만들어낸다. 이 골수 안에서 B세포가 성숙과정을 거치는 중, 모종의 문제가 발생하면 미성숙 B세포의 숫자가 과도하게 늘어나며 암으로 돌변한다. 이런 상태를 급성 B-림프모구성 백혈병(B-ALL)이라 부른다.

B-ALL은 그 발병 원인에 따라 크게 2개의 경로로 치료한다. 필라델피아 유전체(Philadelphia Chromosome)라 불리는 유전적 변이가 원인일 경우에는 티로신 카이네이즈 저해제(Tyrosine Kinase InhibitorㆍTKI)와 화학항암제를 처리한다¹. 다만 필라델피아 유전체 변이가 원인인 경우는 전체 B-ALL 발병 건수의 약 10-20%로, 그 외 원인으로 발병한 B-ALL은 화학항암제를 여러 개 조합하는 식으로 치료한다.

특이한 점은 B-ALL 재발률이 나이에 영향을 크게 받는다는 것이다. 아동ㆍ청소년의 경우 10-15%의 환자가 재발하는 데 반해, 성인의 경우 50%가량이 재발한다. 또 재발률만큼이나 골칫거리인 점은 애초에 치료제의 효과를 보지 못하는, 즉 불응하는 환자들이다. 이 경우에도 아동ㆍ청소년은 1-5%만이 치료에 불응하지만, 성인은 10-20%가 불응한다.

이처럼 TKI나 화학항암제를 맞고도 재발하거나 불응하는 환자들에겐 표적치료제가 투여된다. ①슬롯사이트 지니 치료제인 '테카투스(TecartusㆍBrexucabtagene autoleucel)' ②이중 T-세포 인게이저(Bispecific T-cell EngagerㆍBiTE)인 '블린사이토(BLINCYTOㆍBlinatumomab)' ③항체약물접합체(ADC)인 '베스폰사(BESPONSAㆍInotuzumab ozogamicin) ④슬롯사이트 지니 치료제인 킴리아(KYMRIAHㆍTisagenlecleucel)가 대표적이다¹.

재발ㆍ불응성 B-ALL을 치료하는 데 있어 테카투스, 블린사이토, 베스폰사, 킴리아에는 정해진 우열이 없는 것으로 알려져 있다. 서로 간에 효력과 안전성을 직접 비교하는 임상이 진행된 적이 없는데다, 같은 재발ㆍ불응성 B-ALL일지라도 투여할 수 있는 환자군이 조금씩 다르기 때문이다.

다만 이들의 작동 방식(모달리티)ㆍ작용 기전ㆍ환자군을 고려했을 때, 슬롯사이트 지니과 경쟁하게 될 약물은 테카투스와 블린사이토가 될 것으로 보인다. 슬롯사이트 지니, 테카투스, 블린사이토는 모두 CD-19를 타깃하며, 성인 환자에게 투여 가능하기 때문이다. 더욱이 테카투스는 슬롯사이트 지니과 같은 CAR-T 치료제라는 점에서 더욱 직접적인 경쟁에 노출될 수 있다.

슬롯사이트 지니ㆍ테카투스와 같은 CAR-T 치료제의 제품설명서에 어김없이 따라붙는 경고문이 있다. 통상 블랙 박스 워닝(Black box warning)이라 불리는 경고 문구에 언급되는 사이토카인 방출 증후군(Cytokine Release SyndromeㆍCRS)이다.

CRS는 CAR-T 특유의 작동방식 때문에 일어난다. CAR-T는 환자의 T세포를 몸에서 뽑아다가 유전자 변형을 가한 것으로, 이 과정을 거친 T 세포는 특정 타깃에만 달라붙는 '자석', 즉 수용체를 가지게 된다. 예컨대 슬롯사이트 지니의 경우, 암세포 표면에 돋은 CD19라는 타깃만을 알아차리는 자석(수용체)이 달린 T 세포라 할 수 있다.

슬롯사이트 지니을 계속해서 예로 들자면, 환자 체내로 투여된 슬롯사이트 지니은 CD19가 돋은 암세포에 다가가 붙은 뒤 사이토카인이란 물질을 뿜어낸다. 사이토카인은 면역세포가 울리는 일종의 비상 사이렌으로, 이것을 감지한 다른 면역세포들은 지근거리에서 달려와 덩달아 사이토카인을 방출한다. 이 과정이 과도하게 반복되는 현상을 CRS라 부르며, 이로 인해 발열ㆍ구토ㆍ쇼크ㆍ발작 등 부작용이 발생한다.

이처럼 현재 슬롯사이트 지니 신약을 개발 중인 바이오텍의 지상 최대 과제 중 하나는 CRS를 줄이는 것이다. 이런 목표는 FDA의 허가심사 기조 때문인 것으로도 추측되는데, 특히 슬롯사이트 지니에선 직접비교임상을 통한 효력의 경쟁우위가 뚜렷하지 않아도CRS 감소 등의 안전성 개선이 기대된다면 허가로 이어질 수 있다.

슬롯사이트 지니의 허가도 안전성 개선이 참작된 결과로 보여진다. 경쟁 CAR-T 약물인 테카투스의 임상 2상 결과를 보면, 무려 92%의 환자들이 CRS를 겪은데다 26%의 환자들은 3등급 이상의 중증 CRS를 나타냈다². 비록 테카투스와 직접 비교한 임상은 아니었지만, 슬롯사이트 지니의 임상 1b/2상에선 75%의 환자가 CRS를 겪었고, 3%의 환자만이 3등급의 CRS를 나타냈다³. 단순 수치로 비교했을 때 슬롯사이트 지니이 개선된 안전성을 보일 것이라는 기대가 가능한 결과다.

이 같은 안전성 개선은 슬롯사이트 지니의 약물 설계에서부터 의도된 것이다. CAR-T의 안전성을 결정하는 요소 중 하나로 항상 거론되는 요소는 '타깃 결합력'이다. CAR-T가 암세포에 너무 강하고 오래 달라붙어 있을 경우, CRS 등의 부작용이 일어날 수 있다. 반대로 너무 약하고 짧게 달라붙는다면, CAR-T가 미처 약효를 발휘하지 못한다⁴. 슬롯사이트 지니은 이런 특성을 감안해 '적당히 느슨하게 붙는' CAR-T로 디자인됐다⁵.

물론 슬롯사이트 지니의 '적당히 느슨한 결합력'은 어디까지나 경쟁 CAR-T의 결합력을 기준으로 설계됐다. 테카투스를 위시한 CD19 타깃 CAR-T들은 대부분 FMC63이라는 단일사슬단편항체(ScFv)를 CD19 인식용 '자석'으로 활용한다. 다만 FMC63은 CD19에 너무 강하게 결합해 부작용을 일으킬 수 있다는 우려가 학계에서 제기돼온 바 있다. FMC63 대신 'CAT'이라는 느슨한 '자석'을 활용해 만들어진 슬롯사이트 지니이 개선된 안전성 결과를 보임으로써, '적당한 결합력은 독성을 낮춘다'는 학계의 가설을 어느 정도 증명해준 셈이다.

또한 슬롯사이트 지니의 개발사인 오토러스는 '적당히 느슨한 결합력은 CAR-T의 지속력에도 도움을 준다'고 주장해왔는데, CAR-T의 지속력을 보여주는 지표인 완전관해(CRㆍ병변이 모두 사라지고 새 암세포가 보이지 않는 상태) 기간 중간값을 봤을 때 이 주장은 아직 추가 검증이 필요해 보인다. 슬롯사이트 지니의 임상 1b/2상에서 완전관해 기간 중간값은 14.1개월이었는데, 테카투스는 13.6개월로 큰 차이를 보이지 않았기 때문이다.

큐로셀의 CAR-T 치료제 후보물질인 '안발셀(Anbal-celㆍCRC01)'은 슬롯사이트 지니처럼 CD19를 타깃한다. 타깃이 동일한 만큼 슬롯사이트 지니과 동일한 시장을 두고 경쟁할 가능성이 존재하는데, 안발셀은 현재 재발성ㆍ불응성 성인 B-ALL에 대한 국내 임상 1상을 진행 중이다. 따라서 슬롯사이트 지니과 안발셀의 효능ㆍ안전성을 간접 비교할 수 있는 임상 데이터는 아직 없는 상태다.

만약 안발셀이 국내에서 재발성ㆍ불응성 성인 B-ALL 치료제로 허가된다 하더라도, 슬롯사이트 지니과 직접 경쟁할지는 미지수다. 슬롯사이트 지니의 경쟁자인 테카투스마저 아직 국내 출시 여부가 불분명한 상태이기 때문이다. 이에 대해 김건수 큐로셀 대표는 "성인 B-ALL은 국내에서 희귀한 질병으로, 슬롯사이트 지니 등 해외 CAR-T가 굳이 국내에 진입해야 할 만큼 큰 시장을 이루고 있지 않다"며 "국내에서 안발셀과 슬롯사이트 지니이 경쟁하는 상황이 오리라 보기는 어려울 것 같다"고 내다봤다.

큐로셀보다도 슬롯사이트 지니의 허가에 더 큰 영향을 받는 바이오텍은 앱클론일 것으로 보인다. 앱클론의 CAR-T 후보물질인 'AT101'은 슬롯사이트 지니처럼 CD19를 타깃하는데다, '적당히 느슨한 결합력'을 강점으로 내세운다. AT101 역시 결합력 조정을 위해 FMC63 ScFv 대신 'h1218'이라 불리는 신규 ScFv를 차용했다.

따라서 슬롯사이트 지니의 FDA 허가는 AT101의 장점을 역설하는 데 활용될 여지가 있다. CAR-T의 타깃 결합력을 조정하면 안전성을 개선시킬 수 있다는 개념을 슬롯사이트 지니이 간접적으로 증명했기 때문이다. 다만 앱클론의 주장처럼 타깃 결합력 조정이 AT101의 지속력까지 개선시킬지는 아직 알 수 없으며, 현재 진행 중인 거대B세포림프종(DLBCL) 임상 2상의 결과를 통해 분석이 필요하다.